專利名稱：含磷活性物的立體選擇性合成的制作方法
技術領域：
本文公開了含磷活性物、它們作為用于治療疾病的活性物的用途以及用于制備含磷活性物的立體選擇性工藝。本文還公開用于制備含磷活性物的有用的合成中間體和工藝。
背景技術：
肝是至關重要的器官，其功能包括解毒、蛋白質合成、維持將葡萄糖和脂質足夠供應至周圍的組織以及其他。在 H. Marquardt’sToxicology (1999) Academic Press, SanDiego, CA中的第273-296頁標題為“The Liver”的R. Kahl’ s第13章。慢性肝病例如乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒、肝癌和某些代謝疾病可以嚴重地損害肝。嚴重的肝損傷可以導致某些肝功能中的任一種的損失，這又可以導致肝功能衰竭和有機體的死亡。可以有效用于治療確定的肝病的某些藥品可以造成限制藥品的有效性的有害的和甚至嚴重的副作用。因此，在開發(fā)被設計成對抗某些肝病的特定藥物中，特異性肝靶向是重要的考慮因素。M. D. Erion 在 “Prodrugs for Liver-targeted Drug Delivery” BiotechnologyPharmaceutical Aspects, I,第 V 卷，Prodrugs,第 II 部分，第 5 部分,第 541-572 頁中解釋了，如果對于通常被稱為激酶的某些磷酸化酶來說，某些核苷和/或核苷類似物是差的底物，那么該藥物的肝利用可以受到妨礙。一些藥學活性劑的生物活性可能受到較差的底物特性的妨礙，所述特性用于一種多種需要將其轉化為活性三磷酸酯形式或可選擇地用于引入到需要治療的細胞中。通過核苷激酶形成單磷酸酯通常被認為是三個磷酸化事件的限速步驟。為了避免對在活性物至三磷酸酯類似物的代謝中的初始磷酸化步驟的需要，已經報道制備穩(wěn)定的磷酸酯前藥。核苷氨基磷酸酯前藥已經顯示為活性三磷酸核苷的前體，并且當施用至病毒感染的全細胞時抑制病毒的復制(McGuigan, C.,等人，J. Med. Chem.,1996，39，1748-1753 ;Valette, G.，等人，J. Med. Chem.，1996，39，1981-1990 ；Balzarini, J.，等人，Proc. National Acad Sci USA, 1996, 93, 7295-7299 ；Siddiqui, A. Q.,等人，J. Med. Chem. , 1999, 42, 4122-4128 ；Eisenberg, E. J.,等人，Nucleosides, Nucleotidesand Nucleic Acids,2001, 20, 1091-1098 ；Lee, ff. A.,等人，Antimicrobial AgentsandChemotherapy, 2005, 49, 1898 ；Mehellou, Y.,等人 ChemMedChem. , 2009, 4, 1779-1791)；US2006/0241064 ;和W02007/095269。Erion還提出了用于避免激酶相關聯(lián)的問題的策略。例如，Erion確定了阿德福韋的前藥變體，其在化學上被命名為(2R，4S)-2-(2-(6-氨基-9H-嘿呤-9-基)乙氧基)-4- (3-氣苯基)-I, 3, 2- 二氧憐雜環(huán)己燒2-氧化物，被設計為將包含磷部分的阿德福韋遞送至肝。Erion公開了用于將核苷和核苷類似物遞送至肝的其他策略，但并未公開或提出含磷活性物。此外限制活性物作為可行治療劑的效用的是它們有時較差的物理化學和藥代動力學性質。這些較差的性質可以限制藥劑的腸吸收并且限制攝取到靶組織或細胞中。為了改進它們的性質，已經使用活性物的前藥。已經證實在某些情況下，核苷氨基磷酸酯的制備改進了核苷的全身吸收，并且此外，這些“前核苷酸(pronucleotide)”的氨基磷酸酯部分被中性親脂性基團掩蔽以獲得合適的分配系數，從而優(yōu)化至細胞中的攝取和轉運，進而相對于僅施用母體核苷，顯著地提高核苷單磷酸酯類似物的細胞內濃度。磷酸酯酯部分的酶介導的水解產生核苷單磷酸酯，其中限速初始磷酸化是不需要的。已經針對US2010/0016251中公開的某些化合物證實了該概念。在那里，某些2’-脫氧-2’-0 4-2’-0-(>甲基尿苷氨基磷酸酯能夠通過腸道被吸收，且然后，被遞送至肝，在肝中，氨基磷酸酯部分裂解產生2’ -脫氧_2’ -a -F-2’ -β -C-甲基尿苷單磷酸酯?？梢栽O想，肝定向的氨基磷酸酯方法可以應用到不同于上述2’ -脫氧-2’ - a -F-2’ - β -C-甲基尿苷氨基磷酸酯的活性物。這樣的方法起到肝將氨基磷酸酯部分代謝為單磷酸酯的能力的杠桿作用，且在非核苷的情況下失去最終釋放活性劑的磷酸酯基團。
然而，潛在的復雜因素是不對稱取代的氨基磷酸酯可以作為對映體的或非對映體的混合物存在?？梢约兓@些混合物以提供富含對映體的或富含非對映體的組合物，但額外的純化可以增加用于產生氨基磷酸酯衍生的活性物的總成本。在努力減少和/或消除潛在的復雜因素的過程中，已經開發(fā)方法來制備富含對映體的或富含非對映體的氨基磷酸酯試劑，其然后可以用作用于制備富含對映體的或富含非對映體的含氨基磷酸酯的活性物的有用的起始材料。發(fā)明概述本文公開了一種用于制備包含富含對映體的或富含非對映體的式I的含磷活性物、鹽或其藥學上可接受的鹽的組合物的工藝
權利要求
1.一種用于制備包含富含對映體的或富含非對映體的式I的含磷活性物、鹽或其藥學上可接受的鹽的組合物的工藝
2.根據權利要求I所述的工藝，其中所述堿是堿性試劑。
3.根據權利要求I所述的工藝，其中所述Active是核苷、核苷類似物或非核苷化合物。
4.根據權利要求3所述的工藝，其中所述核苷選自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39 和 41-43。
5.根據權利要求3所述的工藝，其中所述核苷類似物選自化合物33-38和40。
6.根據權利要求3所述的工藝，其中所述非核苷化合物選自化合物44-90。
7.根據權利要求I所述的工藝，其中所述式II的化合物通過包括以下的工藝來獲得 1)使(LG)P(O)(LG’)2進行下列反應，其中LG’獨立于LG，是離去基團 (i)與如本文定義的Group-前體和第一堿反應以獲得(LG)P(O) (LG’)(Group)，接著使(LG)P(O) (LG') (Group)與HOW和第二堿反應以獲得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一堿和所述第二堿相同或不同， ( )與 HOW 和第一堿反應以獲得(LG)P(O) (LG’)(OW)，接著使(LG)P(O) (LG') (Off)與Group-前體和第二堿反應以獲得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一堿和所述第二堿相同或不同，或 (iii)組合Group-前體、HOW和至少一種堿以獲得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物；或 2)使(WO)P(O)(LG’)2進行下列反應，其中LG’是離去基團 ⑴與Group-前體和第一堿反應以獲得(TO) P (0) (LG’) (Group)，接著使(TO) P (0)(LG') (Group)與離去基團前體和第二堿反應以獲得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一堿和所述第二堿相同或不同。
8.根據權利要求I所述的工藝，其中所述式II的化合物通過包括以下的工藝來獲得 使(WO)P(O) (LG’)2進行下列反應，其中LG’是離去基團(i)與Group-前體和第一堿反應以獲得(WO)P(O) (LG’)(Group)，接著使(WO)P(O) (LG') (Group)與離去基團前體和第二堿反應以獲得包含(LG)P(O) (Off) (Group)的混合物，其中所述第一堿和所述第二堿相同或不同。
9.根據權利要求8所述的工藝，其中LG’是氯化物，且W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH20H) 3_π，其中 η 是 2 或 3，且 m 是 0、1、2 或 3。
10.根據權利要求9所述的工藝，其中所述Group衍生自具有以下結構的氨基酸衍生物或其酸加成鹽(HX)
11.根據權利要求10所述的工藝，其中R是甲基或異丙基。
12.—種用于制備包含富含對映體的或富含非對映體的式I-I的含磷活性物、鹽或其藥學上可接受的鹽的組合物的工藝
13.根據權利要求12所述的工藝，其中所述堿是堿性試劑。
14.根據權利要求12所述的工藝，其中所述Active是核苷、核苷類似物或非核苷化合物。
15.根據權利要求14所述的工藝，其中所述核苷選自化合物1-8、10-13、15-20、22、24-26、28-32、39 和 41-43。
16.根據權利要求15所述的工藝，其中R是天然存在的氨基酸中的任一種中觀察到的基團，且R’是Cu燒基或C3_7環(huán)燒基。
17.根據權利要求15所述的工藝，其中R是甲基或異丙基，且R’是CV6烷基或C3_7環(huán)燒基。
18.根據權利要求17所述的工藝，其中所述LG是被至少一個吸電子基團取代的芳氧基。
19.根據權利要求17所述的工藝，其中所述LG選自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2,4- _■硝基苯氧基、五氣苯氧基、2-氣-4-硝基苯氧基、2，4- _■氣苯氧基和2，4, 6- 二氣苯氧基。
20.根據權利要求14所述的工藝，其中所述核苷類似物選自化合物33-38和40。
21.根據權利要求14所述的工藝，其中所述非核苷化合物選自化合物44-90。
22.一種用于制備具有以下結構的化合物的工藝
23.根據權利要求22所述的工藝，其中Z是氫，且Z’是氫。
24.根據權利要求23所述的工藝，其中LG是具有至少一個吸電子基團的芳氧基。
25.根據權利要求23所述的工藝，其中LG選自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2，4-二硝基苯氧基、五氣苯氧基、2-氣-4-硝基苯氧基、2，4- _■氣苯氧基和2，4, 6- 二氣苯氧基。
26.根據權利要求25所述的工藝，其中所述堿性試劑是格氏試劑。
27.根據權利要求26所述的工藝，其中所述堿性試劑是鹵化叔丁基鎂。
28.根據權利要求26所述的工藝，其中所述堿性試劑是溴化叔丁基鎂或氯化叔丁基鎂。
29.一種用于制備具有以下結構的化合物的工藝
30.根據權利要求29所述的工藝，其中Z’是氫。
31.根據權利要求30所述的工藝，其中LG是具有至少一個吸電子基團的芳氧基。
32.根據權利要求30所述的工藝，其中LG選自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2，4-二硝基苯氧基、五氣苯氧基、2-氣-4-硝基苯氧基、2，4- _■氣苯氧基和2，4, 6- 二氣苯氧基。
33.根據權利要求32所述的工藝，其中所述堿性試劑是格氏試劑。
34.根據權利要求32所述的工藝，其中所述堿性試劑是鹵化叔丁基鎂。
35.根據權利要求32所述的工藝，其中所述堿性試劑是溴化叔丁基鎂或氯化叔丁基鎂。
36.一種用于制備具有以下結構的化合物的工藝
37.根據權利要求36所述的工藝，其中LG是具有至少一個吸電子基團的芳氧基。
38.根據權利要求36所述的工藝，LG選自2-硝基苯氧基、4-硝基苯氧基、2，4-二硝基苯氧基、五氣苯氧基、2-氣-4-硝基苯氧基、2，4- _■氣苯氧基和2，4, 6- 二氣苯氧基。
39.根據權利要求38所述的工藝，其中所述堿性試劑是鹵化叔丁基鎂。
40.根據權利要求38所述的工藝，其中所述堿性試劑是溴化叔丁基鎂或氯化叔丁基鎂。
41.一種具有以下結構的化合物
42.一種用于制備權利要求41所述的化合物的工藝，所述工藝包括 a)使所指明的化合物中的任何一種與堿性試劑反應以獲得所述化合物中的任何一種的鹽；和 b)使所述化合物中的任何一種的鹽與
43.根據權利要求42所述的工藝，其中LG是具有至少一個吸電子基團的芳氧基。
44.根據權利要求43所述的工藝，其中所述堿性試劑是格氏試劑。
45.根據權利要求44所述的工藝，其中所述格氏試劑是鹵化叔丁基鎂。
46.根據權利要求45所述的工藝，其中所述鹵化叔丁基鎂以相對于所述化合物中的任何一種的約I至約2. 5的摩爾當量存在。
47.根據權利要求46所述的工藝，其中所述鹵化叔丁基鎂以相對于所述化合物中的任何一種的約 I、約 I. I、約 I. 2、約 I. 3、約 I. 4、約 I. 5、約 I. 6、約 I. 7、約 I. 8、約 I. 9、約 2. O、約2. I、約2. 2、約2. 3、約2. 4或約2. 5的摩爾當量存在。
48.根據權利要求46所述的工藝，其中所述鹵化叔丁基鎂以相對于所述化合物中的任何一種的約I至約I. I的摩爾當量存在。
49.根據權利要求46所述的工藝，其中所述鹵化叔丁基鎂以相對于所述化合物中的任何一種的約2至約2. I的摩爾當量存在。
全文摘要
本文公開了含磷活性物、它們作為用于治療疾病的活性物的用途以及用于制備含磷活性物的立體選擇性工藝。本文還公開用于制備含磷活性物的有用的合成中間體和工藝。公開了一種用于制備包含富含對映體的或富含非對映體的式I的含磷活性物、其鹽或藥學上可接受的鹽的組合物的工藝，所述工藝包括a)使保護的或未保護的活性物與堿反應以形成所述活性物的鹽，且然后使所述鹽與富含對映體的或富含非對映體的式II化合物反應，其中各基團如文中所述，W是芳基或-(CH2)nSC(O)C(CH3)m(CH2OH)3-m，其中n是2或3，且m是0、1、2或3；LG是離去基團；b)任選地使在步驟a)中獲得的所述化合物脫保護；和c)任選地使在步驟a)中獲得的所述化合物或在步驟b)中獲得的所述化合物經歷色譜法、萃取或結晶以獲得活性物。
文檔編號C07F9/6558GK102906102SQ201180023066
公開日2013年1月30日 申請日期2011年3月31日 優(yōu)先權日2010年3月31日
發(fā)明者B·S·羅斯, M·J·索菲亞, G·R·帕姆拉帕蒂, S·拉查孔達, 張海仁 申請人:吉利德制藥有限責任公司