專(zhuān)利名稱(chēng)：由高絲氨酸經(jīng)由內(nèi)酯中間體制備甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法
由高絲氨酸經(jīng)由內(nèi)酯中間體制備甲硫氨酸或砸代甲硫氨酸的方法
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及由高絲氨酸合成甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸，其中合成途徑經(jīng)由內(nèi)酯中間體或其衍生物的生產(chǎn)而進(jìn)行。
發(fā)明背景甲硫氨酸應(yīng)用于多種領(lǐng)域，從藥品到健康與健身產(chǎn)品到飼料添加劑。硒代甲硫氨酸也是商業(yè)上重要的產(chǎn)品，因?yàn)樗俏奶烊粊?lái)源。工業(yè)上大量地生產(chǎn)甲硫氨酸；目前甲硫氨酸是通過(guò)使用基于石油的化學(xué)品和危險(xiǎn)化學(xué)品的全合成途徑來(lái)生產(chǎn)。由于石油價(jià)格上漲、與危險(xiǎn)的廢物管理相關(guān)聯(lián)的高成本、以及安全性和環(huán)境方面的原因，因而對(duì)替代的甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸合成途徑存在著需求
發(fā)明內(nèi)容
本公開(kāi)的各種方面中提供一種由包含式⑴的化合物生產(chǎn)包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。該方法包括使包含式(I)的化合物與第一質(zhì)子供體(HX) 接觸而形成包含式(II)的化合物。然后使包含式(II)的化合物與RC(O)R’接觸以形成包含式(IIa)的化合物。該方法還包括使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸， 以形成式(IIIa)的化合物。該方法還包括使包含式(I IIa)的化合物與第二質(zhì)子供體接觸以形成包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽
權(quán)利要求
1.一種制備包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(I)的化合物與第一質(zhì)子供體(HX)接觸以形成包含式(II)的化合物；b.使包含式(II)的化合物與RC(O) R’接觸以形成包含式(IIa)的化合物；c.使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽；以及d.使包含式(IIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與第二質(zhì)子供體接觸，以形成包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，R’選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，RC(0)R’選自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
5.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述包含式⑴的化合物與RC(O) R’的摩爾比為從約 1:0. I 至約 1:10。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述第一質(zhì)子供體具有小于約O的pKa并且選自 HCl、HBr、HI、HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述第一質(zhì)子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(a)和(b)是在選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶齊U、有機(jī)溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與包含式(I)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
9.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述步驟(a)和(b)是在從約50°C至約150°C的溫度下進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物選自堿金屬甲硫醇鹽、堿金屬甲基硒酸鹽、甲基硫醇和甲基硒醇。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與所述堿金屬甲硫醇鹽或堿金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0.25至約1:5。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:10
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、二甲基亞砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；并且所述質(zhì)子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它們的組合。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與甲基硫醇或甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、有機(jī)溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
16.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟(c)是在約20°C至約200°C的溫度下、在環(huán)境壓力下，并且在選自氮?dú)夂蜌鍤獾亩栊詺怏w中進(jìn)行。
17.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述第二質(zhì)子供體選自HC1、HBr、HI、HC103、 HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H3P04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
18.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物與所述第二質(zhì)子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
19.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟(d)在質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與所述包含式(IIIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
20.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，步驟(d)是在約20°C至約100°C的溫度下進(jìn)行。
21.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構(gòu)型、D構(gòu)型、 或它們的混合物。
22.如權(quán)利要求I所述的方法，其中，所述第一質(zhì)子供體是HCl;包含式(I)的化合物與所述第一質(zhì)子供體的摩爾比為約1:1.2 ;步驟(a)是在二氯甲烷的存在下并且在約100°C的溫度下進(jìn)行；RC(0)R’是苯甲醛或二苯甲酮；所述包含式(I)的化合物與RC(O) R’的摩爾比為約1:1. I ;步驟(b)在二氯甲烷的存在下并且在約100°C的溫度下進(jìn)行；所述包含MeZ的化合物是甲硫醇鈉；所述包含式(IIa)的化合物與甲硫醇鈉的摩爾比為約1:1. I ;步驟(c) 是在二甲基亞砜的存在下并且在約80°C的溫度下進(jìn)行；所述第二質(zhì)子供體是HCl ;所述包含式(IIIa)的化合物與所述第二質(zhì)子供體的摩爾比為約1:1. 2 ;步驟(d)是在約40°C的溫度下進(jìn)行；并且所述包含式(III)的化合物具有至少約為60% w/w的得率。
23.一種用于制備包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式⑴的化合物與質(zhì)子供體(HX)接觸，以形成包含式(II)的化合物；以及b.使包含式(II)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述質(zhì)子供體具有小于約O的pKa并且選自HCl、 HBr、HI, HClO3> HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
25.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述質(zhì)子供體的摩爾比為從約1:0. I至約1:10。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，步驟(a)是在選自水、C1-C4醇、及它們的組合的質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行，并且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比為從約1:1至約 50:I。
27.要求23所述的方法，其中，步驟(a)是在從約50°C至約150°C的溫度下進(jìn)行。
28.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與所述堿金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與所述包含式(II)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1 ο
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、二甲基亞砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；并且所述質(zhì)子溶劑選自水、C1-C4醇、丙二醇、及它們的組合。
31.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、有機(jī)溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1。
33.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，步驟(b)是在從約20°C至約200°C的溫度下、在環(huán)境壓力下，并且在選自氮?dú)夂蜌鍤獾亩栊詺怏w中進(jìn)行。
34.如權(quán)利要求23所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有L構(gòu)型、D構(gòu)型、或它們的混合物。
35.一種制備包含式(IIa)的化合物的方法，所述方法包括a)使包含式(I)的化合物與質(zhì)子供體(HX)接觸，以形成包含式(II)的化合物；以及b)使包含式(II)的化合物與RC(0)R’接觸，以形成包含式(IIa)的化合物
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，R’選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，RC(0)R’選自乙醛、丙醛、苯甲醛、丙醛、苯乙酮和二苯甲酮。
39.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與RC(O) R’的摩爾比為從約1:0. I至約1:10。
40.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述質(zhì)子供體具有小于約O的pKa并且選自HCl、 HBr、HI, HClO3> HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
41.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述包含式(I)的化合物與所述質(zhì)子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
42.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、有機(jī)溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比是從約1:1至約50:1。
43.如權(quán)利要求35所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在從約50°C至約150°C的溫度下進(jìn)行。
44.一種制備包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(IIa)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及b.使包含式(IIIa)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與質(zhì)子供體接觸，以形成包含式 (III)的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，R選自烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
46.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，R’選自氫、烷基、烯基、芳基、取代的烷基、取代的烯基和取代的芳基。
47.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述包含MeZ的化合物選自堿金屬甲硫醇鹽、堿金屬甲基硒酸鹽、甲基硫醇和甲基硒醇。
48.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與堿金屬甲硫醇鹽或堿金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0.25至約1:5。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(IIa)化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
50.如權(quán)利要求49所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、二甲基亞砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；并且所述質(zhì)子溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、丙二醇、及它們的組合。
51.如權(quán)利要求47所述的方法，其中，所述包含式(IIa)的化合物與甲基硫醇或甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、有機(jī)溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比是在從約I: I至約50:1。
53.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，步驟(a)是在約20°C至約200°C的溫度下、在環(huán)境壓力下，并且在選自氮?dú)夂蜌鍤獾亩栊詺怏w中進(jìn)行。
54.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述質(zhì)子供體選自HC1、HBr、HI、HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H3P04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
55.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述包含式(IIIa)的化合物與所述質(zhì)子供體的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
56.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，步驟(b)在質(zhì)子溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與所述包含式(IIIa)的化合物的摩爾比為從約1:1至約50:1。
57.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，步驟(b)在約20°C至約100°C的溫度下進(jìn)行。
58.如權(quán)利要求44所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構(gòu)型、D構(gòu)型、 或它們的混合物。
59.一種制備包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括使包含式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式 (III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與堿金屬甲基硒酸鹽的摩爾比為從約1:0. 5至約1:10。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、及它們的組合的溶劑的存在下進(jìn)行；并且所述溶劑與所述包含式(II)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1 ο
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其中，所述非質(zhì)子溶劑選自乙腈、二甲基亞砜、N,N- 二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酰胺、離子液體、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、及它們的組合；并且所述質(zhì)子溶劑選自水、C1-C4醇、丙二醇、及它們的組合。
63.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述包含式(II)的化合物與甲基硒醇的摩爾比為從約1:10至約1:150。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、有機(jī)溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(IIa)的化合物的摩爾比為從約I: I至約50:1。
65.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在從約20°C至約200°C的溫度下、在環(huán)境壓力下，并且在選自氮?dú)夂蜌鍤獾亩栊詺怏w中進(jìn)行。
66.如權(quán)利要求59所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽具有L構(gòu)型、D構(gòu)型、或它們的混合物。
67.一種制備包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括a.使包含式(I)的化合物與酰基供體接觸，以形成包含式(IIb)的化合物b.使包含式(IIb)的化合物與包含MeZ的化合物接觸，以形成包含式(IIIb)的化合物；以及c.使包含式(IIIb)的化合物與脫?；鶆┙佑|，以形成包含式(III)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，R選自氫、烷基、烯烴、芳基、取代的烷基、取代的烯烴和取代的芳基。
69.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，包含MeZ的化合物選自堿金屬甲基硒酸鹽或甲基硒醇。
70.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述?；w是酰鹵或酸酐。
71.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，步驟(a)的反應(yīng)還包括質(zhì)子供體。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其中，步驟(a)的質(zhì)子供體選自HCl、HBr、HI、HC103、 HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3> Η3Ρ04、聚 H3PO4, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
73.如權(quán)利要求71所述的方法，其中，所述反應(yīng)還包括催化劑。
74.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述包含式(IIb)的化合物與堿金屬甲基硒酸鹽或甲基硒醇的摩爾比為從約1:0. 5至約1:5。
75.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述反應(yīng)是在溶劑的存在下進(jìn)行，所述溶劑選自非質(zhì)子溶劑、質(zhì)子溶劑、及它們的組合；并且所述溶劑與所述包含式(I)的化合物的摩爾比是從約I I至約50: Io
76.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述步驟(a)-(c)是在約20°C至約100°C的溫度下和在環(huán)境壓力下進(jìn)行。
77.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述步驟(c)的脫?；鶆┻x自HC1、HBr、HI、 HC103、HClO4, HBrO4, HI03、HIO4, HNO3, H2SO4, MeSO3H, CF3SO3H 和對(duì)甲苯磺酸。
78.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述步驟(c)的脫?；鶆┦敲擋；?。
79.如權(quán)利要求67所述的方法，其中，所述包含式(III)的化合物具有L構(gòu)型、D構(gòu)型、 或它們的混合物。
全文摘要
本文提供一種由高絲氨酸生產(chǎn)甲硫氨酸或硒代甲硫氨酸的方法。具體地，該方法是經(jīng)由內(nèi)酯中間體的生產(chǎn)而進(jìn)行。
文檔編號(hào)C07C321/00GK102869646SQ201180023378
公開(kāi)日2013年1月9日 申請(qǐng)日期2011年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月9日
發(fā)明者S.J.羅爾伯特, K.A.特蘭克勒, R.V.恩布斯, D.L.特納, T.羅德, C.K.斯諾迪, J.C.彼得森 申請(qǐng)人:諾華絲國(guó)際股份有限公司