專利名稱：Hec1活性調(diào)節(jié)劑及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是與HECl活性調(diào)節(jié)相關(guān)的各種化合物、組合物和方法，尤其是其涉及抑制腫瘤細胞增殖。
背景技術(shù)：
雖然與有絲分裂調(diào)節(jié)相關(guān)的機理在概念上是試圖減緩腫瘤細胞生長的有吸引力的靶點，但是具有高特異活性和選擇性以及理想藥理學特征的藥物是難以得到的。例如，紡錘體可以是相對高活性的紡錘體抑制劑(如紫杉烷、長春花生物堿等)的靶標，但鑒于該抑制劑經(jīng)常是非特異性的，對于藥物干預(yù)許多紡錘體抑制劑是無法接受的。為了改進治療的特異性，用于紡錘體和著絲點調(diào)節(jié)或有絲分裂檢查點控制的組分可以被挑選出來，其顯示功能上與癌癥相關(guān)。例如=Hecl是紡錘體檢查點信號轉(zhuǎn)導的關(guān)鍵組分，它在癌癥中高表達，并有助于在細胞分裂期間確保正確的染色體分離。Hecl與各種其它著絲點組分相互作用，包括Nuf2，Spc24，Spc25和Zwint-1，以及有絲分裂激酶Nek2和極光激酶B。在眾多種類的癌癥和癌細胞株中，Hecl過度表達是普遍的，并且經(jīng)?？勺鳛樵l(fā)型乳腺癌和其他癌癥的預(yù)后指標?；贖ecl在癌細胞生長中的顯著重要性，RNAi被用于減少Hecl表達，并顯示至少在動物模型方面具有很大的前景。然而，體內(nèi)給予對腫瘤具有高特異性的SiRNA經(jīng)常是有問題的。最近，已經(jīng)開 發(fā)了干預(yù)Nek2/Hecl相互作用的各種小分子抑制劑。由于Nek2是有絲分裂中Hecl的調(diào)控組分，廢除HeCl/Nek2功能期望導致染色體錯分離(mis-segregation)和細胞死亡。已經(jīng)報道了數(shù)個有前景的化合物(見J Med. Chem.,2009，52 (6)，pp 1757 - 1767, Cancer Res. 2008 Oct 15; 68 (20) : 8393-9)，其具有顯著的細胞殺傷活性，并直接靶向HeCl/Nek2途徑。這和所有本文討論的其他外在材料以引用的方式全盤并入。在并入的參考文獻中的術(shù)語的定義或使用與本文提供的該術(shù)語的定義不一致或者相反時，適用本文提供的術(shù)語定義，而不適用參考文獻中的術(shù)語定義。然而，盡管在至少一些例子中，觀測到的活性是有希望的，但無論如何與溶解度、毒性和相對高的半數(shù)抑制濃度相關(guān)的問題仍然存在。因此，依然需要用于Hecl抑制的改進的化合物、組合物和方法，尤其是當其涉及這些化合物在癌癥治療中的用途時。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主題涉及用于Hecl抑制的各種化合物、組合物和方法。更特別地，預(yù)期的化合物將包括根據(jù)式I的那些。
權(quán)利要求
1.具有根據(jù)式I的結(jié)構(gòu)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,ORa,或-S (O)2Ra，其中Ra是烷基或者任選取代的芳基，R2，R3和R4獨立地是氫或者C1-C6烷基，且其中R5是任選取代的雜芳基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是烷氧基，SRa,0艮或-S(O)2Ra，其中Ra是烷基或者任選取代的芳基，R2和R3是C1 - C6烷基，且其中R5是任選取代的吡啶基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是ORa，其中Ra是任選取代的芳基，R2和R3是C1- C6烷基，且其中R5是任選取代的吡啶基。
5.權(quán)利要求1的化合物，具有根據(jù)式II的結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是0，S或S02。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中是。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中Y是0，S或者SO2，其中 是 Yji ，且其中R1，R2和R3獨立地是H或烷基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中X1和X2獨立地是H，烷基和烷氧基，且其中n是0或I。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中n是O。
11.權(quán)利要求1的化合物，具有根據(jù)式III的結(jié)構(gòu)
12.權(quán)利要求11的化合物，其中_是YjL 。
13.權(quán)利要求11的化合物，其中Y是0，S或SO2，其中
14.權(quán)利要求1的化合物，具有選自下述的結(jié)構(gòu)
15.藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中當給予患者該組合物時，該化合物的濃度有效破壞患者中的Hecl/Nek2結(jié)合。
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，進一步包括干擾微管形成或降解的藥物。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述化合物是根據(jù)權(quán)利要求14的化合物。
18.破壞Nek2/Hecl相互作用的方法，包括用有效破壞Nek2/Hecl結(jié)合的量的根據(jù)權(quán)利要求I的化合物接觸Nek2/Hecl復合體。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述接觸Nek2/Hecl復合體的步驟在哺乳動物體內(nèi)進行，且其中所述化合物口服給藥，局部給藥或者腸胃外給藥。
20.權(quán)利要求18的方法，進一步包括同時給予干擾微管形成或降解的藥劑的步驟。
全文摘要
提供調(diào)節(jié)HEC1/Nek2相互作用的化合物，組合物和方法。特別優(yōu)選地，化合物破壞Nek2/HEC1結(jié)合，并且因此用作腫瘤疾病的化療劑。
文檔編號C07D417/12GK103038231SQ201180024772
公開日2013年4月10日 申請日期2011年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日
發(fā)明者J·劉, J-J·黃 申請人:臺維克斯醫(yī)療公司