專利名稱：用抗-vegf療法治療血管化色素上皮脫離的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及人疾病的治療。更具體地，本發(fā)明涉及與年齡相關(guān)的黃斑變性(AMD)關(guān)聯(lián)的血管化色素上皮脫離(vPED)的治療。
背景技術(shù)：
在診斷為AMD的眼中有10-12%發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜色素上皮脫離(PED) (Pauleikoff等，Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthal mo I. 240:533-38(2002) ;Chan 等，Retina27:541-51 (2007))。PED 的血管化形式(vPED)占 PED 的 70%(Pauleikoff 等，見(jiàn)上)，而且與vPED的自然史關(guān)聯(lián)的視覺(jué)預(yù)后一般是不利的。最近，隨著數(shù)種療法近來(lái)已經(jīng)被批準(zhǔn)，在AMD的治療中已經(jīng)有重大的進(jìn)步-使用維替泊芬(verteporfin)(維速達(dá)爾(Visudyne⑧))的光動(dòng)力學(xué)(photodynamic)療法；VEGF結(jié)合適體，哌加他尼鈉(pegaptanib) (Macugen );和抗-VEGF抗體片段，蘭尼單抗(ranibizumab) (Luceiltis )?；谶@些進(jìn)步，一項(xiàng)大型多中心隨機(jī)化臨床試驗(yàn)(HARBOR研究，由Genentech, Inc. , South SanFrancisco, CA進(jìn)行)正在進(jìn)行以評(píng)定高劑量蘭尼單抗在有AMD的個(gè)體治療中的效力。然而，先前用抗-VEGF劑的研究在用于vPED時(shí)，已經(jīng)顯示出未達(dá)最佳且不一致的解剖學(xué)和視覺(jué)結(jié)果。盡管它們可以減少與vPED關(guān)聯(lián)的黃斑下出血和積液，但vPED高度降低緩慢并且僅很少地完全分解(Chuang&Bird, Am. J. Ophthalmol.105:285-90 (1988) ; Pauleikoff 等，見(jiàn)上；Chan 等，見(jiàn)上，TheMoorfields Macular StudyGroup, Br. J. Ophthalmol. 66:1-16 (1982) ; Chen 等，Retina 27:445-50 (2007))。因此，在vPED的治療中仍然存在著重要的未滿足的需要。發(fā)明概述本發(fā)明部分基于該令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即使用單次劑量的抗-VEGF治療劑，在施用劑量高于常規(guī)用于AMD治療的劑量的情況下，vPED快速變平。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在患者中治療血管化視網(wǎng)膜色素上皮脫離(vPED)的方法，包括對(duì)患者施用高劑量的抗-VEGF治療劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了在患者中使vPED變平的方法，包括對(duì)患者施用高劑量的抗-VEGF治療劑。在一些實(shí)施方案中，所述抗-VEGF治療劑是抗-VEGF抗體，例如蘭尼單抗。在一些實(shí)施方案中，所述高劑量為至少
2.Omg，例如2. Omg0在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括施用第二劑量的抗-VEGF治療劑。在一些實(shí)施方案中，所述第二劑量也是高劑量，例如至少2. Omg，例如2. Omg0優(yōu)選實(shí)施方案詳述除非另外指出的，本發(fā)明的實(shí)踐將使用醫(yī)療實(shí)踐的常規(guī)技術(shù)。除非另外定義的，本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)和本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的普遍理解具有相同的含義。
本文中引用的所有參考文獻(xiàn)，包括專利申請(qǐng)和出版物，通過(guò)提述完整并入。定義在對(duì)本發(fā)明詳述前，要理解的是本發(fā)明不限于具體的組合物或生物學(xué)系統(tǒng)，其當(dāng)然可以改變。還要理解的是本文中使用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，而并不意圖為限制的。如在本說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”、“該”包括復(fù)數(shù)所述物，除非內(nèi)容中另外清楚地指出。因此，例如，對(duì)“一個(gè)/ 一種分子”的提述可選地包括兩個(gè)或更多個(gè)這類分子的組合等等。術(shù)語(yǔ)“包含”意圖的意思是組合物和方法包括記載的要件，但并不排除其它的。術(shù)語(yǔ)“VEGF”和“VEGF-A”可交換使用以指165個(gè)氨基酸的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和/或相關(guān)的121個(gè)、189個(gè)和206個(gè)氨基酸的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如由Leung等，Science 246:1306 (1989)，和 Houck 等，Mol. Endocrin. 5:1806 (1991)描述的，連同其天然產(chǎn)生的等位和加工形式?！翱?VEGF治療劑”或“抗-VEGF劑”指抑制VEGF介導(dǎo)的血管發(fā)生(angiogenesis)、血管生成(vasculogenesis)或不期望的血管滲透性的分子。例如，抗-VEGF治療劑可以是VEGF的抗體或其它拮抗劑?！翱?VEGF抗體”是以充分的親和力和特異性結(jié)合VEGF而在本發(fā)明的方法中有用的抗體。優(yōu)選地，本發(fā)明的抗-VEGF抗體可以被用作靶向和干涉其中牽涉VEGF活動(dòng)的疾病和狀況的治療劑?？?VEGF抗體通常不會(huì)結(jié)合其它VEGF同源物諸如VEGF-B或VEGF-C，或其它生長(zhǎng)因子諸如P1GF、PDGF或bFGF。優(yōu)選的抗-VEGF抗體是與由雜交瘤ATCC(R)HB10709產(chǎn)生的單克隆抗-VEGF抗體A4. 6. I結(jié)合相同表位的單克隆抗體，而且是一種高親和力抗-VEGF抗體。相比于單克隆抗-VEGF抗體A4. 6. I，“高親和力抗-VEGF抗體”對(duì)VEGF具有至少10倍更優(yōu)的親和力。優(yōu)選地，所述抗-VEGF抗體是依照WO 98/45331生成的重組人源化抗-VEGF單克隆抗體片段，包括包含Y0317的⑶R或可變區(qū)的抗體。更優(yōu)選地，抗-VEGF抗體是稱為蘭尼單抗(LUCENTIS )的抗體片段。所述抗-VEGF抗體蘭尼單抗是人源化的、親和力成熟的抗-人VEGF Fab片段。蘭尼單抗由大腸桿菌表達(dá)載體中標(biāo)準(zhǔn)的重組技術(shù)方法和細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生。蘭尼單抗是未糖基化的，并且具有約48，000道爾頓的分子量。參見(jiàn)W098/45331 和 U. S. 2003/0190317。術(shù)語(yǔ)“抗體”以最廣義使用且包括單克隆抗體(包括全長(zhǎng)或完整的單克隆抗體)、多克隆抗體、多價(jià)抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)和抗體片段，只要它們顯示期望的生物學(xué)活性?！爸委煛敝钢委熜蕴幚砗头雷o(hù)或預(yù)防性措施兩者。那些需要治療的包括那些已經(jīng)有病癥的，以及那些要預(yù)防病癥的。術(shù)語(yǔ)“有效量”或“治療有效量”指能有效治療患者中疾病或病癥的藥物的量。在vPED的情況中，有效量的藥物能減少或預(yù)防視覺(jué)損失。對(duì)于vPED療法，體內(nèi)效力能夠例如通過(guò)一種或多種下列方法測(cè)量評(píng)定從基線到期望時(shí)間內(nèi)最佳矯正視敏度(BCVA)中的均值變化，評(píng)定NEI視功能問(wèn)卷(VisualFunctioning Questionnaire),通過(guò)例如光學(xué)相干斷層成像術(shù)(optical coherencetomography) (OCT)測(cè)量在視網(wǎng)膜色素上皮脫離下觀察到的間隔，通過(guò)例如眼底照相術(shù)(fundus photography) (PD)和突光素血管造影術(shù)(fluoresceinangiography) (FA)測(cè)量 vPED 表面積的大小等。
以治療為目的的“患者”指具有待治療病癥的人個(gè)體。術(shù)語(yǔ)“高劑量”指治療劑的劑量高于以前給定的。在蘭尼單抗的背景中，“高劑量”指高于O. 5mg的劑量,例如約I. Omg或更高、約2. Omg或更高等。術(shù)語(yǔ)“使vPED變平”指減少在視網(wǎng)膜色素上皮脫離下觀察到的間隔，直到其基本正常為止和/或vPED的面積充分減少。在此背景中，如果(a)治療前具有> 250微米高度的vPED被減少到小于250微米或(b)治療前具有小于250微米高度的vPED被減少至少50%，則vPED中在視網(wǎng)膜色素上皮脫離下觀察到的間隔是“基本正?！钡摹ｎ愃频?，在此背景中，如果vPED的面積降低至少50%，則該面積充分減少。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中vPED的聞度和面積兩者都減少。發(fā)明模式已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用高劑量的包括抗-VEGF抗體(例如蘭尼單抗)在內(nèi)的VEGF拮抗劑治療vPED，致使vPED快速且可持續(xù)的變平。劑量和施用在本發(fā)明的方法中，通過(guò)對(duì)患者施用VEGF拮抗劑提供VEGF拮抗劑的治療性效果。在一些實(shí)施方案中，施用單次劑量的高劑量VEGF拮抗劑。在一些實(shí)施方案中，第一次劑量后接著以定期間隔施用額外的(一個(gè)或多個(gè))劑量。例如，可以在每月一次的基礎(chǔ)上施用劑量以實(shí)現(xiàn)期望的治療效果和不良反應(yīng)的減少?；蛘撸梢杂墒┯冕t(yī)師自行決斷來(lái)施用額外的(一個(gè)或多個(gè))劑量(例如臨機(jī)應(yīng)變(PRN))。在施用抗-VEGF治療劑上具有普通技能的醫(yī)師通過(guò)對(duì)本發(fā)明方法中劑量時(shí)間表的常規(guī)調(diào)整，可以容易地確定特定的時(shí)間表。通常，本發(fā)明方法中使用的抗-VEGF治療劑通過(guò)在環(huán)境溫度、于適當(dāng)pH，并且以期望的純度將其和生理學(xué)可接受的載體混合而配制，所述生理學(xué)可接受的載體即在使用的劑量和濃度上對(duì)接受者無(wú)毒的載體。配制物的PH主要依賴于拮抗劑的特定用途和濃度，但優(yōu)選在從約3至約8的范圍內(nèi)的任一處。在抗-VEGF治療劑是抗-VEGF抗體(例如蘭尼單抗)的情況下，一個(gè)適合的實(shí)施方案是pH約為5.5的配制物。用于本文中的抗-VEGF治療劑，例如抗-VEGF抗體，優(yōu)選是無(wú)菌的。經(jīng)由通過(guò)(O. 2微米)膜的無(wú)菌過(guò)濾可以容易地實(shí)現(xiàn)無(wú)菌。優(yōu)選地，將治療性肽和蛋白作為水溶液貯存，盡管用于重新復(fù)原的凍干配制物是可接受的?？梢砸院蛢?yōu)良的醫(yī)療實(shí)踐一致的方式配制、給定劑量并且施用抗-VEGF治療劑。在此背景中考慮的因素包括當(dāng)前治療的特定病癥、當(dāng)前接受治療的特定患者、個(gè)體患者的臨床狀況、病癥的起因、藥劑輸送的位點(diǎn)、施用方法、施用的時(shí)間安排和醫(yī)療從業(yè)者已知的其它因素。本發(fā)明方法中使用的抗-VEGF治療劑通常通過(guò)眼內(nèi)、和/或玻璃體內(nèi)注射施用。治療效力本發(fā)明的治療效力可以通過(guò)各種終點(diǎn)(endpoint)來(lái)測(cè)量，所述終點(diǎn)是在評(píng)估眼內(nèi)新血管疾病中普遍使用的。例如，可以評(píng)定視覺(jué)損失。評(píng)估視覺(jué)損失可以通過(guò)但不限于如下進(jìn)行，例如測(cè)量從基線到期望時(shí)間點(diǎn)最佳矯正視敏度(BCVA)中的均值變化(例如，BCVA基于早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究(ETDRS)視力表和在測(cè)試距離為4米處的評(píng)定)，測(cè)量在期望的時(shí)間點(diǎn)相比于基線在視敏度中損失少于15個(gè)字的受試者比例，測(cè)量在期望的時(shí)間點(diǎn)相比于基線在視敏度中得到大于或等于15個(gè)字的受試者比例，測(cè)量在期望的時(shí)間點(diǎn)具有等同于20/2000或更差的視敏度斯內(nèi)倫(Snellen)的受試者比例，測(cè)量NEI視功能問(wèn)卷，通過(guò)例如OCT測(cè)量在視網(wǎng)膜脫離下觀察到的間隔等。可以進(jìn)行眼評(píng)估，例如，其包括但不限于，例如實(shí)施眼檢查、測(cè)量眼內(nèi)壓、評(píng)定視敏度、測(cè)量裂隙燈壓(slit-lamp pressure)、評(píng)定眼內(nèi)炎癥等。理解的是，本文中描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅用于例示性目的，而且據(jù)此的各種修改或變化會(huì)提示到本領(lǐng)域的技術(shù)人員，并且將被納入到本申請(qǐng)的精神和權(quán)限以及附加權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
實(shí)施例依照食品和藥物管理局(FDA)指導(dǎo)的研究者發(fā)起的試驗(yàn)方案，在基線檢查后，每位研究受試者接受 O. 5ml 中 2. Omg 蘭尼單抗(Genentech Inc, South SanFrancisco, CA)以治療右眼中的vPED，并且接著是定期評(píng)估，包括每月一次基礎(chǔ)上的標(biāo)準(zhǔn)化的ETDRS視敏度測(cè)量、眼內(nèi)壓測(cè)量、裂隙燈活組織顯微術(shù)、間接檢眼鏡檢查(ophthalmoscopy)和Stratus光學(xué)相干斷層成像術(shù)(OCT)，以及每3個(gè)月一次的熒光素血管造影術(shù)(FA)和眼底照相術(shù)(FP)。病例報(bào)告病例I一位69歲白種人，右眼患有2月史的中度中心視力缺陷。眼檢查顯示最佳矯正視敏度為右眼(RE) :20/50和左眼(LE) :20/25。前段檢查顯示輕度皮質(zhì)性和核性硬化白內(nèi)障(cortical and nuclear sclerotic cataracts)。后段檢查揭不左眼中與輕度非滲出性年齡相關(guān)的黃斑變性關(guān)聯(lián)的輕度黃斑玻璃疣(maculardrusen)。然而，有大小測(cè)量為I. 5個(gè)盤(pán)面積的圓中心凹下(SUbfoveal)PED,與輕度黃斑下積液、滲出物和出血關(guān)聯(lián)，與中心凹下血管化色素上皮脫離(vPED) —致。他接受了單次2. Omg玻璃體內(nèi)注射，并且在治療后10天內(nèi)，中心凹下vPED變平，且右眼的視敏度為20/40。該眼在每月一次基礎(chǔ)上接受相同的治療，并且在6個(gè)月的隨訪后，PED保持平坦。病例2—位86歲的白種人,據(jù)報(bào)告左眼患有6月史的視物變形癥(metamorphopsia)。在其視網(wǎng)膜檢查過(guò)程中，他的最佳矯正視敏度為RE :20/30, LE:20/100。在兩眼中都有適當(dāng)放置的后房(posterior chamber)植入物。兩眼中都還有玻璃體后部脫離(posteriorvitreous detachment)。擴(kuò)瞳眼底檢查(dilatedfundus examination)顯不 RE 中輕度到中度的黃斑玻璃疣和色素性變化，以及具有新血管病灶的大PED，與LE中的vPED —致，由FP、FA和OCT確認(rèn)。向其左眼注射高(2. Omg)劑量的蘭尼單抗。再一次地，在高劑量蘭尼單抗的單次玻璃體內(nèi)注射后，隨后的4周檢查顯示黃斑下積液分解和vPED變平。在3個(gè)月的隨訪檢查時(shí)，vPED保持平坦。在下文更詳細(xì)地給出了這兩個(gè)病例連同另外三個(gè)病例一起的結(jié)果。病例I :基線vPED 高度158. 73 微米基線 vPED 表面積(SA) 10. 82mm2第10 天 vPED 高度126. 98 微米(在非方案性訪問(wèn)過(guò)程中測(cè)量)第4周vPED高度95. 24微米CN 102958536 A說(shuō)明書(shū)5/5 頁(yè)第8周vPED高度63. 4微米
(自基線降低>50%)
第12周vPED SA 1. 54mm2 (SA 降低 86% ;在
非方案性訪問(wèn)過(guò)程中測(cè)量)
注釋從第10天開(kāi)始，已經(jīng)發(fā)生了 vPED在檢查、FP/FA上變平的臨床表現(xiàn)，由此vPED大小顯著降低。在第4周和第8周的臨床檢查上，vPED中繼續(xù)進(jìn)一步快速降低。
病例2
基線vPED高度380. 95微米基線 vPED SA 10. Olmm2
第4周vPED高度317. 46微米
第8周vPED高度222. 2微米
第12周vPED高度149. 21微米；vPED SA 5. 64mm2 (自基線降低 44% ；
在非方案性訪問(wèn)過(guò)程中測(cè)量) 注釋在第4周注意到vPED的高度和SA在檢查上顯著降低的臨床表現(xiàn)，由FP和FA確認(rèn)。vPED的所有特征在第4周后繼續(xù)快速消退。病例3
基線vPED高度146. 03微米基線 vPED SA 2. 55mm2
第4周vPED高度101. 59微米
第8周vPED高度未定，但預(yù)期vPED的高度降至小于基線的50%，因?yàn)樵谂R床上和 FP/FA上看到了 vPED大小的顯著降低。
第12周vPED SA 1. 57mm2 (自基線降低 38%)
病例4
基線vPED高度760. 16微米；基線 vPED SA 4.7mm2
第4周vPED高度539. 68微米
第8周vPED高度492. 06微米
第12周高度未定vPED SA :未定
注釋本病例由具有很高基線高度的非常大的vPED組成。盡管第4周和第8周
vPED的高度有〈50%的降低且>250微米，該“巨大”的vPED約30%的降低轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)、FP和FA上vPED的明顯和顯著的改善(盡管vPED高度仍然>250微米)，指示了即使未達(dá)到這些特定閾值也對(duì)患者有益。250微米和50%降低的閾值很可能將在第12周達(dá)到。病例5
基線vPED高度634. 92微米；基線 vPED SA 4. 97mm2
第4周vPED高度228. 57微米vPED SA 4. 08mm2 (降低 17. 9%)
第8周vPED高度未定vPED SA :未定
注釋第4周時(shí)，在視網(wǎng)膜下積液、vPED高度(在250微米以下)和vPED SA降低的臨床表現(xiàn)中有明顯和顯著改善。
與本報(bào)告關(guān)聯(lián)的2. Omg劑量蘭尼單抗對(duì)vPED的有利應(yīng)答是有希望的，并且證明了
高劑量蘭尼單抗用于治療vPED患者的效用。
權(quán)利要求
1.一種治療患者中血管化視網(wǎng)膜色素上皮脫離(VPED)的方法，包括對(duì)所述患者施用高劑量的抗-VEGFA治療劑。
2.權(quán)利要求I的方法，其中所述抗-VEGF治療劑是抗-VEGF抗體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述抗-VEGF治療劑是蘭尼單抗。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述高劑量為至少2. Omgo
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述高劑量為2. Omgo
6.權(quán)利要求I至5中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括施用第二劑量的所述抗-VEGF治療劑。
7.一種使患者中vPED變平的方法，包括對(duì)所述患者施用高劑量的抗-VEGF治療劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述抗-VEGF治療劑是抗-VEGF抗體。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述抗-VEGF治療劑是蘭尼單抗。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述高劑量為至少2.Omgo
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述高劑量為2.Omgo
12.權(quán)利要求7至11中任一項(xiàng)的方法，進(jìn)一步包括施用第二劑量的所述抗-VEGF治療劑。
全文摘要
公開(kāi)了使用抗-VEGF劑治療血管化色素上皮脫離的方法。
文檔編號(hào)C07K16/22GK102958536SQ201180026428
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者C.K.陳, P.亞伯拉罕 申請(qǐng)人:基因泰克公司