專利名稱：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固態(tài)形式，例如晶體形式的化合物3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、其藥用組合物和其使用方法。
背景技術(shù)：
CFTR為在多種細(xì)胞類型，包括吸收和分泌上皮細(xì)胞表達(dá)的cAMP/ATP-介導(dǎo)的陰離子通道，在這里所述通道調(diào)節(jié)跨膜的陰離子通量以及其它離子通道和蛋白質(zhì)的活性。在上皮細(xì)胞中，CFTR的正常運(yùn)作對于保持電解質(zhì)在整個(gè)身體包括在呼吸和消化組織的運(yùn)輸至關(guān)重要。CFTR由約1480個(gè)氨基酸組成，其編碼由串聯(lián)重復(fù)的跨膜結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)，每一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域含有6個(gè)跨膜螺旋和核苷酸結(jié)合域。兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域由大的極性調(diào)節(jié)性(R)-結(jié)構(gòu)域連接，后者具有多個(gè)調(diào)節(jié)通道活性和細(xì)胞運(yùn)輸?shù)牧姿峄稽c(diǎn)。編碼CFTR 的基因已被鑒定和測序(參見 Gregory，R. J. et al. (1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D.P. et al. (1990)Nature 347 :358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989)Science 245:1066-1073)。該基因的缺陷引起CFTR突變，導(dǎo)致囊性纖維化("CF")，后者為人類中最常見的致命的遺傳性疾病。在美國，囊性纖維化影響每約二千五百個(gè)嬰兒中的一個(gè)。在一般的美國人口中，高達(dá)1000萬人帶有單拷貝的缺陷基因而沒有明顯的不良影響。相比之下，帶有雙拷貝的CF相關(guān)基因的個(gè)體遭受CF的衰弱和致命影響，包括慢性肺病。在患有囊性纖維化的患者，在呼吸道上皮細(xì)胞內(nèi)源性表達(dá)的CFTR的突變導(dǎo)致頂端陰離子分泌減少，造成離子和流體輸送不平衡。所生成的陰離子運(yùn)輸減少有助于增強(qiáng)肺部的粘液積聚和伴隨的微生物感染，這最終導(dǎo)致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃腸道問題和胰腺功能不全，如果不及時(shí)治療將導(dǎo)致死亡。另外，大多數(shù)患有囊性纖維化的男性不能生育并且在患有囊性纖維化的女性當(dāng)中生育率下降。與雙拷貝CF相關(guān)基因的嚴(yán)重影響形成對照，帶有單拷貝的CF相關(guān)基因的個(gè)體呈現(xiàn)對霍亂和對由于腹瀉造成的脫水的耐受性增加一這也許可以解釋在人口中存在相對高頻率的CF基因。對CF染色體的CFTR基因的序列分析揭示了許多引起疾病的突變(Cutting，G. R. , et al. (1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ. , et al. (1990)Cell 61 :863 :870 ；andKerem, B-S. , et al. (1989) Science 245:1073-1080 ；Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87 :8447-8451)。迄今為止，已在CF基因中鑒別出超過1000種引起疾病的突變(http: //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/last visited April 4, 2011)。最普遍的突變是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，一般稱之為AF508-CFTR。這種突變出現(xiàn)在約70%的囊性纖維化患者中并且與嚴(yán)重的疾病相關(guān)(http://www. genet, sickkids.on. ca/cftr/last visited April 4,2011)。AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊。這導(dǎo)致突變蛋白不能離開ER和通過質(zhì)膜。結(jié)果，存在于膜上的通道數(shù)目遠(yuǎn)少于在表達(dá)野生型CFTR的細(xì)胞觀察到的。除了通量受損，突變還導(dǎo)致通道門控缺陷。膜上的通道數(shù)目減少和門控缺陷一同導(dǎo)致陰離子跨上皮細(xì)胞運(yùn)輸減少，造成離子和流體輸送缺陷。(Quinton，P. Μ. (1990)，F(xiàn)ASEB J. 4 2709-2727)。然而研究顯示，膜上的Λ F508-CFTR數(shù)目減少為功能性的，盡管少于野生型CFTR0 (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354 :526-528 ；Denning et al·,在上；Pasykand Foskett (1995) ,J. Cell. Biochem. 270 :12347-50) 除了 Λ F508-CFTR，造成通量、合成和/或通道門控缺陷的CFTR的其它致病突變可被上-或下調(diào)，以改變陰離子分泌和修改疾病進(jìn)展和/或嚴(yán)重性。雖然CFTR也運(yùn)送多種分子，但是很顯然陰離子的運(yùn)送代表運(yùn)輸離子和水通過上皮細(xì)胞的重要機(jī)制中的一個(gè)要素。其它要素包括上皮細(xì)胞的Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+聯(lián)合運(yùn)輸通道、Na+-K+-ATP酶泵，以及負(fù)責(zé)攝取氯離子進(jìn)入細(xì)胞的基底外側(cè)膜K+通道。這些要素共同起效以實(shí)現(xiàn)經(jīng)其細(xì)胞內(nèi)的選擇性表達(dá)和定位跨上皮細(xì)胞的定向輸送。通過存在于頂端膜上的ENaC和CFTR和在細(xì)胞的基底外側(cè)表面表達(dá)的Na+-K+-ATPase泵和Cl—通道的協(xié)調(diào)活性來發(fā)生氯吸收。氯自腔側(cè)的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致氯在細(xì)胞內(nèi)累計(jì)，這些氯然后可經(jīng)Cl—通道被動(dòng)離開細(xì)胞，造成矢量運(yùn)輸。在基底外側(cè)表面排列的Na+/2C17K+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基側(cè)膜K+通道和在腔側(cè)的CFTR協(xié)調(diào)氯經(jīng)腔側(cè)的CFTR分泌。因?yàn)樗陨砜赡軓奈粗鲃?dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，其跨上皮細(xì)胞的流動(dòng)取決于鈉和氯的總體流動(dòng)產(chǎn)生的微小經(jīng)上皮的滲透梯度。如以上討論的那樣，認(rèn)為AF508-CFTR的508殘基缺失阻止初生蛋白的正確折疊，導(dǎo)致這種突變蛋白不能離開ER和通過質(zhì)膜。結(jié)果，在質(zhì)膜上存在數(shù)量不足的成熟蛋白，并且在上皮組織中的氯轉(zhuǎn)運(yùn)顯著減少。事實(shí)上，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通過ER機(jī)構(gòu)的有缺陷的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)處理的這種細(xì)胞現(xiàn)象，已經(jīng)顯示不僅是CF疾病，而且是廣泛范圍的其它相關(guān)和遺傳性疾病的基礎(chǔ)。ER機(jī)構(gòu)可能不起作用的兩種方式為通過失去與蛋白的ER輸出偶合導(dǎo)致降解，或者通過這些有缺陷的/錯(cuò)誤折疊蛋白的ER累積[Aridor M, et al. ,Nature Med. ,5 (7),第 745-751 頁(1999) ；Shastry, B.S., et al. , Neurochem. International,43,第 1-7 頁(2003) ；Rutishauser, J.，et al.，Swiss Med Wkly, 132,第 211-222 頁(2002) ；Morello,JP et al.，TIPS，H，第 466-469 頁(2000) ；Bross P.，et al. , Human Mut. ,14, H 186-198頁(1999)]
如上所述，現(xiàn)認(rèn)為AF508-CFTR中第508位殘基的缺失阻止初生蛋白質(zhì)的正確折疊，其導(dǎo)致這種突變蛋白不能從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)離開并不能進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)膜。因此，細(xì)胞質(zhì)膜上的成熟蛋白質(zhì)數(shù)量減少，和上皮組織內(nèi)氯離子的運(yùn)輸顯著降低。事實(shí)上，這種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體經(jīng)ER機(jī)械處理缺陷性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的細(xì)胞現(xiàn)象已顯示出不僅是CF疾病的潛在基礎(chǔ)，也是很多其它孤立性和遺傳性疾病的潛在基礎(chǔ)。ER機(jī)械可發(fā)生故障的兩種方式是或者通過蛋白質(zhì)的ER輸出的喪失連結(jié)而導(dǎo)致降解或者通過這些缺陷性/疊錯(cuò)誤性蛋白質(zhì)的ER聚積[AridorM, et al. , Nature Med. ,5(7), pp 745-751 (1999) ；Shastry, B. S. , et al. , Neurochem.International,43, pp 1-7(2003) ；Rutishauser, J. , et al. , Swiss Med ffkly,132,pp211_222(2002) ；Morello, JP et al.，TIPS,21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.，et al.，Human Mut. ,14, pp.186-198(1999)]。鹽形式的化合物3-(6-(1-(2, 2-二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸在國際PCT出版物W02007056341中公開(該出版物全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考)，該化合物作為CFTR活性的調(diào)節(jié)劑并由此用于治療CFTR-介導(dǎo)的疾病， 例如囊性纖維化。
I型的3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(“化合物1，I型”)，其基本上是一種晶體且不含鹽的的形式，在美國專利申請12/327，902中公開，提交日是2008年12月4日，其全文結(jié)合到本發(fā)明中作為參考。然而，目前對可在適用作為治療劑的藥用組合物中容易地應(yīng)用的該化合物是其它穩(wěn)定的固體形式仍存在需求。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及固體多晶型物的化合物3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(以下稱為“化合物1”)，其具有下式結(jié)構(gòu)
οο
I同質(zhì)多晶是固體形式的化合物的一種已知的現(xiàn)象。已知多晶形物的物理性質(zhì)影響例如溶解度、溶出率、流動(dòng)性、吸收率和穩(wěn)定性。因此，特定多晶型物的選擇在組合物的研發(fā)和制備中十分重要。在一實(shí)施方案中，化合物I是溶劑化物形式，在此指定為“化合物I的A型溶劑化物”。在一實(shí)施方案中，所述溶劑化物形式為“化合物I的A型甲醇溶劑化物”。在另一實(shí)施方案中，所述溶劑化物為“化合物I的A型乙醇溶劑化物”。其它實(shí)施方案包括
化合物1，A型丙酮溶劑化物；
化合物1，A型2-丙醇溶劑化物；
化合物1，A型乙腈溶劑化物；
化合物1，A型四氫呋喃溶劑化物；
化合物1，A型乙酸甲酯溶劑化物；
化合物1，A型2- 丁酮溶劑化物；
化合物1，A型甲酸乙酯溶劑化物；和 化合物1，A型2-甲基四氫呋喃溶劑化物。在另一方面，化合物I是鹽的形式。所述鹽形式被稱為“化合物I的A型HCl鹽”。本文公開的化合物I固體形式及其藥用組合物可用于減輕CFTR-介導(dǎo)的疾病(如囊性纖維化)的嚴(yán)重性。采用本文公開的方法，所述化合物I固體形式可用于制備其它化合物I固體形式，以及包含化合物I固體形式的藥用組合物。
圖示簡述圖I為化合物I的A型溶劑化物的X-射線粉末衍射圖。
圖2提供選自下列的化合物I的各溶劑化物形式的X-射線衍射圖
1)化合物1，A型甲醇溶劑化物；
2)化合物1，A型乙醇溶劑化物；
3)化合物1，A型丙酮溶劑化物；
4)化合物1，A型2-丙醇溶劑化物；
5)化合物1，A型乙腈溶劑化物；
6)化合物1，A型四氫呋喃溶劑化物；
7)化合物1，A型乙酸甲酯溶劑化物；
8)化合物1，A型2-丁酮溶劑化物；
9)化合物1，A型甲酸乙酯溶劑化物；和
10)化合物1，A型2-甲基四氫呋喃溶劑化物。圖3提供化合物I的A型甲醇溶劑化物的X-射線衍射圖。圖4提供化合物I的A型乙醇溶劑化物的X-射線衍射圖。圖5提供化合物I的A型丙酮溶劑化物的X-射線衍射圖。圖6提供化合物I的A型2-丙醇溶劑化物的X-射線衍射圖。 圖7提供化合物I的A型乙腈溶劑化物的X-射線衍射圖。圖8提供化合物I的A型四氫呋喃溶劑化物的X-射線衍射圖。圖9提供化合物I的A型乙酸甲酯溶劑化物的X-射線衍射圖。

圖10提供化合物I的A型2- 丁酮溶劑化物的X-射線衍射圖。圖11提供化合物I的A型甲酸乙酯溶劑化物的X-射線衍射圖。圖12提供化合物I的A型2-甲基四氫呋喃溶劑化物的X-射線衍射圖。圖13是化合物I的A型丙酮溶劑化物的差示掃描量熱(DSC)圖。圖14是化合物I的A型丙酮溶劑化物的熱重分析(TGA)圖。圖15是基于單晶X-射線分析的化合物I的A型丙酮溶劑化物的構(gòu)象圖。圖16是基于單晶X-射線分析的作為二聚體的化合物I的A型溶劑化物的構(gòu)象圖。圖17是基于單晶X-射線分析的顯示羧酸基團(tuán)之間氫鍵的化合物I的A型溶劑化物的構(gòu)象圖。圖18是基于單晶X-射線分析的顯示作為溶劑化物的丙酮的化合物I的A型溶劑化物的構(gòu)象圖。圖19是化合物I的A型HCl鹽的二聚體的構(gòu)象圖。圖20是化合物I的A型HCl鹽的堆積圖(packing diagram)。圖21是由晶體結(jié)構(gòu)計(jì)算的化合物I的A型HCl鹽的X-射線衍射圖。圖22是化合物I的A型丙酮溶劑化物的固態(tài)13C NMR譜圖(15. OkHz轉(zhuǎn)(spinning))。圖23是化合物I的A型丙酮溶劑化物的固態(tài)19F NMR譜圖(12. 5kHz轉(zhuǎn))。
發(fā)明詳述
定義如本文所用的，將適應(yīng)下列定義，除非另有說明。本文所用術(shù)語“CFTR”指囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)性調(diào)節(jié)器或者其能夠調(diào)節(jié)活性的突變，包括但不限于AF508 CFTR和G551D CFTR(對于CFTR，參見如http://www. genet.sickkids. on. ca/cftr/last visited May28,2009)o如本文所用的，“晶體”指化合物或組合物，其中結(jié)構(gòu)單位以固定的幾何模式或點(diǎn)陣排列，使得結(jié)晶固體具有剛性的長程有序度。構(gòu)成晶體結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)單位可以是原子、分子或離子。結(jié)晶固體呈現(xiàn)出確定的熔點(diǎn)。本文所用術(shù)語“基本晶體”指在其分子位置中顯著地具有長距秩序排列的固體物質(zhì)。例如，基本晶體物質(zhì)具有約85%以上的結(jié)晶度(例如約90%以上的結(jié)晶度或約95%以上的結(jié)晶度)。還應(yīng)注意的是術(shù)語“基本晶體”包括描述語“晶體”，其指具有100%結(jié)晶度的物質(zhì)。

如本文所用的，“同構(gòu)溶劑化物”指具有多數(shù)重復(fù)空穴的化合物晶格，其中某些或全部空穴可任選被相同或不同的溶劑分子占據(jù)。術(shù)語“DSC”指差示掃描量熱法。術(shù)語“TGA”指熱重分析法。
化合物1，A型溶劑化物一方面，本發(fā)明的特征為同構(gòu)溶劑化物形式的化合物I的固體形式，稱之為“化合物I的A型溶劑化物”。本文公開的化合物I的A型溶劑化物包含化合物I的晶體晶格，其中所述晶體晶格中的空隙是空的、或被適合的溶劑的一或多個(gè)分子占據(jù)或部分占據(jù)。適合的溶劑包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氫呋喃?；衔颕的同構(gòu)溶劑化物形式的某些物理特性，例如X-射線粉末衍射、熔點(diǎn)和DSC，基本上不受所討論的特定溶劑分子的影響。在一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于在采用Cu-K α輻射的X-射線粉末衍射圖中，在21. 50-21. 90度、8. 80-9. 20度和10. 80-11. 20度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于在采用Cu-Ka輻射的X-射線粉末衍射圖中，在 21. 50-21. 90 度、8. 80-9. 20 度、10. 80-11. 20 度、18. 00-18. 40 度和22. 90-23. 30度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于在21. 70,8. 98和11. 04度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于在21.70、8.98、11.04、18. 16和23. 06度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于在21. 50-21. 90度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在21. 70度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在8. 80-9. 20度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在8. 98度處的一個(gè)峰。
在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在10. 80-11. 20度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在11. 04度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在18. 00-18. 40度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在18. 16度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在22. 90-23. 30度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在23. 06度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在20. 40-20. 80度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在20. 63度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在22. 00-22. 40度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在22. 22度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在18. 40-18. 80度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在18. 57度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在16. 50-16. 90度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在16. 66度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在19. 70-20. 10度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征還在于在19. 86度處的一個(gè)峰。在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于其衍射圖與圖I中給出的基本類似。在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的特征在于其衍射圖與圖2中的衍射圖基本類似。在其它實(shí)施方案中，形成化合物I的A型溶劑化物的溶劑或溶劑混合物選自其體積足以適于化合物I的晶體晶格內(nèi)的空穴的有機(jī)溶劑。在某些實(shí)施方案中，所述溶劑具有足以適于測量約為100人3的空穴的體積。
在另一實(shí)施方案中，形成化合物I的A型溶劑化物的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氫呋喃。提供下列化合物I的A型溶劑化物形式的衍射圖甲醇(圖3)、乙醇(圖4)、丙酮(圖5)、2_丙醇(圖
6)、乙腈(圖7)、四氫呋喃(圖8)、乙酸甲酯(圖9)、2_ 丁酮(圖10)、甲酸乙酯(圖11)和
2-甲基四氫呋喃(圖12)。 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明特征為晶體化合物I的A型丙酮溶劑化物，其具有P2i/η 空間群和下列晶胞大小a = 16. 5235(10) A、b = 12. 7425(8) A、。= 20. 5512(13) A、α = 90°、β = 103. 736 (4)。和 Y = 90°。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物I的A型溶劑化物，通過DSC或?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的類似的分析方法測定，其呈現(xiàn)出兩種或兩種以上相變。在某些實(shí)施方案中，化合物
I的A型溶劑化物的DSC與圖13中所示的DSC圖基本類似。在該方面的另一實(shí)施方案中，所述DSC給出兩種相變。在另一實(shí)施方案中，所述DSC給出三種相變。在另一實(shí)施方案中，相變之一出現(xiàn)在200_207°C之間。在另一實(shí)施方案中，相變之一出現(xiàn)在204_206°C之間。在另一實(shí)施方案中，相變之一出現(xiàn)在183_190°C之間。在另一實(shí)施方案中，相變之一出現(xiàn)在185_187°C之間。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的熔點(diǎn)在183°C _190°C之間。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的熔點(diǎn)在185°C _187°C之間。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物包含根據(jù)TGA測定的1_10%重量(wt. % )溶劑。在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物的TGA與圖14中所示的TGA圖基本類似。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型溶劑化物包含根據(jù)TGA或?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的類似的分析方法測定的2-5%重量(wt. % )溶劑。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型丙酮溶劑化物的構(gòu)象與圖15中所示的基本類似，其基于單晶X-射線分析確定。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型丙酮溶劑化物具有P21/n空間群和下列晶胞大小
a = 16. 5235(10) A α = 90。b = 12. 7425(8) A β = 103. 736(4)。c = 20. 5512(13) A Y = 90。。
化合物I, A型HCl鹽另一方面，本發(fā)明提供為晶體HCl鹽的另一種化合物I的固體形式。該固體形式被稱為化合物I的A型HCl鹽。在一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在8. 80-9. 20度、17. 30-17. 70度和18. 20-18. 60度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在 8. 80-9. 20 度、17. 30-17. 70 度、18. 20-18. 60 度、10. 10-10. 50 度和15. 80-16. 20度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在8. 96、17. 51和18. 45度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在8. 96、17. 51、18. 45、
10.33和16. 01度處的一或多個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在8. 80-9. 20度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于在8. 96度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在17. 30-17. 70度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在17. 51度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在18. 20-18. 60度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在18. 45度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在10. 10-10. 50度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在10. 33度處的一個(gè)峰。
在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在15. 80-16. 20度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在16. 01度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在11.70-12. 10度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在11. 94度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在7. 90-8. 30度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在8. 14度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在9. 90-10. 30度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在10. 10度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在16. 40-16. 80度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在16. 55度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在9. 30-9. 70度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在9. 54度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在16. 40-16. 80度處的一個(gè)峰。在另一實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征還在于在16. 55度處的一個(gè)峰。在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征為如圖19中所示的二聚體。
在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于如圖20中所示的堆積圖。在某些實(shí)施方案中，化合物I的A型HCl鹽的特征在于其衍射圖與圖21中的基本類似。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明特征為晶體化合物I的A型HCl鹽，其具有P-I空間群和下列晶胞大小a = 10. 2702(2) A5 b = 10. 8782(2) A c = 12. 4821(3) Α, α =67.0270(10)。，β =66.1810(10)。和 Y = 72.4760(10)。。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明特征為一種藥劑盒，其包含化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽和其使用說明書。
化合物I的A型溶劑化物和化合物I的A型HCl鹽.的合成以上表示和描述為化合物I的A型溶劑化物和化合物I的A型HCl鹽的本發(fā)明的固體形式可由前體化合物(包括化合物I)和化合物I的其它固體形式制備。本章節(jié)描述化合物I和化合物I的其它固體形式的合成，以及這些其它固體形式向描述為化合物I的A型溶劑化物和化合物I的A型HCl鹽的本發(fā)明的固體形式的轉(zhuǎn)化。
流程I.用于制備化合物I的酰氯的合成
權(quán)利要求
1.一種3-(6-(1-(2, 2- 二氟苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5_基)環(huán)丙燒甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的固體形式，其特征在于其作為化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽存在。
2.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物，其中化合物I的A型溶劑化物的特征在于化合物I的晶格，其包含很多為空的或者至少部分被溶劑化物占據(jù)的重復(fù)的空穴。
3.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物，其中化合物I的A型溶劑化物的特征在于化合物I的晶格，其包含很多重復(fù)的空穴，其中多數(shù)空穴是空的。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物I的A型溶劑化物，其特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在21. 5-21. 9度、8. 8-9. 2度和10. 8-11. 2度處的一或多個(gè)峰。
5.權(quán)利要求1、2或3的化合物I的A型溶劑化物，其特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在21. 5-21. 9度、8. 8-9. 2度、10. 8-11. 2度、18. 0-18. 4度和·22.9-23. 3度處的一或多個(gè)峰。
6.權(quán)利要求1、2或3的化合物I的A型溶劑化物，其特征在于在21.70,8. 98、11. 04、18.16和23. 06度處的一或多個(gè)峰。
7.權(quán)利要求1、2或3的化合物I的A型溶劑化物，其特征在于在21.5-21. 9度處的一個(gè)峰。
8.權(quán)利要求1、2或3的化合物I的A型溶劑化物，其特征在于在21.70度處的一個(gè)峰。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在8.8-9. 2度處的一個(gè)峰。
10.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在8.98度處的一個(gè)峰。
11.權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在10.8-11. 2度處的一個(gè)峰。
12.權(quán)利要求6-11中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在11.04度處的一個(gè)峰。
13.權(quán)利要求6-12中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在18.0-18. 4度處的一個(gè)峰。
14.權(quán)利要求6-13中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在18.16度處的一個(gè)峰。
15.權(quán)利要求6-14中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在22.9-23. 3度處的一個(gè)峰。
16.權(quán)利要求6-15中任一項(xiàng)的化合物I的A型溶劑化物，其特征還在于在23.06度處的一個(gè)峰。
17.權(quán)利要求2的化合物I的A型溶劑化物，其中所述化合物I的A型溶劑化物特征在于其衍射圖與圖I的衍射圖基本類似。
18.權(quán)利要求2的化合物I的A型溶劑化物，其中所述溶劑化物選自其體積足以適于所述多個(gè)的重復(fù)空穴的有機(jī)溶劑化物。
19.權(quán)利要求18的化合物I的A型溶劑化物，其中所述溶劑化物選自甲醇、乙醇、丙酮、異丙醇、乙腈、四氫呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯和2-甲基四氫呋喃。
20.權(quán)利要求18的化合物I的A型溶劑化物，其中所述化合物I的A型溶劑化物包含根據(jù)TGA測定的I -10 wt. %溶劑化物。
21.權(quán)利要求20的化合物I的A型溶劑化物，其中所述化合物I的A型溶劑化物包含根據(jù)TGA測定的2 -5 wt. %溶劑化物。
22.權(quán)利要求2的化合物I的A型溶劑化物，其中熔點(diǎn)為185°C_190°C。
23.權(quán)利要求2的化合物I的A型溶劑化物，其具有PZ1Ai空間群和下列晶胞大小 a = 16.5235 (10) A α = 90°b = 12. 7425 (8) A β = 103. 736 (4) ° c = 20.5512 (13) A γ = 90。。
24.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在8. 8-9. 2度、17. 3-17. 7度和18. 2-18. 6度處的一或多個(gè)峰。
25.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在采用Cu-Ka輻射獲得的X-射線粉末衍射圖中，在 8. 8-9. 2 度、17. 3-17. 7 度、18. 2-18. 6 度、10. 1-10. 5 度和 15. 8-16. 2 度處的一或多個(gè)峰。
26.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在8.96、17. 51和18. 45度處的一或多個(gè)峰。
27.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在8.96、17. 51、18. 45、10. 33和16.01度處的一或多個(gè)峰。
28.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在8.8-9. 2度處的一個(gè)峰。
29.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于在8.96度處的一個(gè)峰。
30.權(quán)利要求28或29的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在18.2-18. 6度處的一個(gè)峰。
31.權(quán)利要求28-30中任一項(xiàng)的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在18.45度處的一個(gè)峰。
32.權(quán)利要求28-31中任一項(xiàng)的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在10.1-10. 5度處的一個(gè)峰。
33.權(quán)利要求28-32中任一項(xiàng)的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在10.3度處的一個(gè)峰。
34.權(quán)利要求28-33中任一項(xiàng)的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在15.8-16. 2度處的一個(gè)峰。
35.權(quán)利要求28-34中任一項(xiàng)的化合物I的A型HCl鹽，其特征還在于在16.01度處的一個(gè)峰。
36.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于其衍射圖與圖21的衍射圖基本類似。
37.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于圖19中所示的二聚體。
38.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其特征在于圖20中所示的堆積圖。
39.權(quán)利要求I的化合物I的A型HCl鹽，其具有PI空間群和下列晶胞大小a=10. 2702 (2) A，b = 10.8782 (2) K, c = 12.4821 (3) K, a = 67.0270 (10)。，β =66.1810 (10)。和 γ = 72.4760 (10)。。
40.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽，其中化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽具有O. I微米-50微米的粒度。
41.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽，其中化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽具有O. I微米-20微米的粒度。
42.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽，其中化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽具有O. I微米-10微米的粒度。
43.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽，其中化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽具有I. O微米-5微米的粒度。
44.權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽，其中化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽具有2. O微米的粒度D50。
45.一種藥用組合物，其包含權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
46.權(quán)利要求40的藥用組合物，其還包含另外的治療劑。
47.一種在哺乳動(dòng)物中治療CFTR介導(dǎo)的疾病的方法，其包括給予所述哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽。
48.權(quán)利要求的47方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病選自囊性纖維化、哮喘、吸煙誘發(fā)的COPD、慢性支氣管炎、鼻竇炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性雙側(cè)缺乏輸精管引起的男性不育癥(CBAVD)、輕度肺病、特發(fā)性胰腺炎、變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ΑΒΡΑ)、肝疾病、遺傳性肺氣腫、遺傳性血色沉著病、凝血纖維蛋白溶解缺陷、C蛋白缺乏癥、I型遺傳性血管性水腫、脂質(zhì)處理缺陷癥、家族性高膽固醇血癥、I型乳糜微粒血癥、無β脂蛋白血癥、溶酶體貯積病、I-細(xì)胞病/假性赫爾勒病、粘多糖貯積癥、Sandhof病/黑蒙性癡呆、克里格勒-納賈爾II型綜合征、多發(fā)性內(nèi)分泌病/高胰島素血癥、糖尿病、拉倫侏儒癥、髓過氧化酶缺乏癥、原發(fā)性甲狀旁腺功能減退、黑素瘤、I型糖酵解CDG、先天性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、成骨不全癥、遺傳性低纖維蛋白原血癥、ACT缺乏癥、尿崩癥(DI)、神經(jīng)性DI、腎性DI、夏-馬-圖三氏綜合征、佩-梅氏病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茲海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹、皮克氏病、幾種多聚谷氨酰胺神經(jīng)障礙、亨廷頓氏病、I型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、脊髓和延髓肌肉萎縮、齒狀核紅核蒼白球路易斯體萎縮、強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良、海綿狀腦病、由于朊蛋白加工缺陷引起的遺傳性克雅氏病、法布里病、斯脫斯勒-史茵克綜合征、C0PD、干眼病、斯耶格倫氏病、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、戈漢綜合征、氯離子通道病、先天性肌強(qiáng)直癥(湯姆孫和貝克爾型)、III型巴特氏綜合征、Dent氏病、驚跳癥、癲癇、驚跳癥、溶酶體貯積病、Angelman綜合征、原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙(P⑶)、纖毛結(jié)構(gòu)和/或功能遺傳性疾病、伴隨內(nèi)臟逆位的PCD、不伴隨內(nèi)臟逆位的PCD或纖毛發(fā)育不全。
49.權(quán)利要求48的方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病是囊性纖維化、肺氣腫、C0PD、干眼病或骨質(zhì)疏松癥。
50.權(quán)利要求48的方法，其中所述CFTR介導(dǎo)的疾病是囊性纖維化。
51.權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有帶有△F508突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
52.權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有帶有R117H突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
53.權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)的方法，其中所述患者具有帶有G551D突變的囊性纖維化跨膜受體(CFTR)。
54.權(quán)利要求48-50中任一項(xiàng)的方法，其中該方法包括給予另外的治療劑。
55.一種藥劑盒，其包含權(quán)利要求I的化合物I的A型溶劑化物或者化合物I的A型HCl鹽和其使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種基本為固體形式的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)環(huán)丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1，A型溶劑化物和化合物1，A型HCl鹽)、制備這些形式的方法、其藥用組合物和采用其的治療方法。
文檔編號(hào)C07D405/14GK102933206SQ201180028291
公開日2013年2月13日 申請日期2011年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月7日
發(fā)明者A.克沙瓦什霍克里, B.張, M.克拉維奇 申請人:弗特克斯藥品有限公司