專利名稱：鈣敏感受體激動化合物的新多晶型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型、制備該晶型的方法及其用途。
背景技術：
本發(fā)明涉及先前在WO 2009/065406中描述的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型。該化合物可用于治療與CaSR活性紊亂有關的多種病癥或疾病。鈣敏感受體激動劑為鈣敏受體(CaSR)的小分子變構活化劑[Urena，P. ；Frazao, J. Μ.隹丐敏感受體激動劑回顧與展望。國際腎臟期干lJ (calcimimeticagents Reviewandperspectives. Kidney International) (2003), 63, pp. s91_s96 ；Soudi jn, ff.等，G 蛋白偶聯(lián)受體的變構調(diào)節(jié)展望與近期發(fā)展(Allosteric modulation of G protein-coupledreceptors -perspectives andrecent developments) · DDT(2004)，9，752-758]。鈣敏感受體激動劑已經(jīng)在商業(yè)上顯現(xiàn)出它能有效治療甲狀旁腺功能亢進癥(HPT):隹丐敏感受體激動化合物Cinaca.lcet [Balfour, J. A. B.等，Drugs (2005) 65 (2),271-281 ; Linberg 等· J.Am. Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，ClinicalTherapeutics (2005)，27 (11)，1725-1751]已于近期上市，該化合物用于治療透析的慢性腎臟疾病患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥以及治療甲狀旁腺癌患者的初期HPT。因此，已獲得鈣敏受體(CaSR)活化劑在人類中具有作用的證據(jù)，并且很好地確立了其臨床相關性。其它鈣敏感受體激動劑的實例參見WO 94/018959、WO 98/001417、W005/065050、WO 03/099814、WO 03/099776、WO 00/21910、WO 01/34562、WO 01/090069、WO 97/41090、US 6，001，884、WO 96/12697、EP 1203761、WO 95/11221、WO 93/04373、EP 1281702、WO02/12181、WO 04/069793、US 2004242602、WO 04/106296 以及 WO 05/115975。{4- [ (IR，3S) -3- ((R) -I-萘+基-乙氨基)~環(huán)戊基]_苯氧基} _乙酸為新型、有前景的顯示鈣敏感受體激動活性的化合物種類(W0 2009/065406)之一。藥物生產(chǎn)的一個重要方面為活性藥物成分(API)的物理形式的問題。不同物理形式通常由于具有不同的基本性質(zhì)(如溶解度、溶解速率、吸水性、生物利用度、加工性和穩(wěn)定性)，因此用于藥物制劑或藥劑的藥物或API的物理形式(如晶型)非常重要。因此，多種固體形式(例如多晶型和假多晶型)的存在可能影響藥物產(chǎn)品的性質(zhì)。因此，相對于其他形式更優(yōu)選包括溶劑化物和水合物的特殊晶型。此外，取決于具體劑型和/或應用，可能更優(yōu)選某些晶型。例如，藥物性質(zhì)(如活性成分的溶解速率)可以通過選擇適當?shù)木突蛘咛囟ū壤木突旌衔飦碚{(diào)節(jié)。由于晶型具有可預測的性質(zhì)，所以相對于非晶型(如無定形)，在藥物制劑或化學加工中通常更優(yōu)選API的晶型。晶型尤其具有以下優(yōu)勢更好的化學穩(wěn)定性(壓力的、熱度的以及光線的)、更容易的加工性和操作性。尤其是，由于晶體通常更易于從反應混合物中分離，所以特別是在工業(yè)規(guī)模的藥物合成期間，晶型的提供具有很重要的優(yōu)勢。
此外，已知化合物在特定溶劑中的特定晶型的結晶可能具有純化優(yōu)勢，這種優(yōu)勢是另一種形式在不同的溶劑中進行結晶所不具有的(部分原因是由于在不同溶劑中雜質(zhì)的不同溶解性所致)。相反地，非晶型化合物不能通過再結晶純化，而通常需要更昂貴的純化方法(例如制備色譜)。不同的晶型還具有不同的熔點、密度、硬度、研磨性質(zhì)等，因此，取決于特定的應用相對于其它形式可能優(yōu)選特定的多晶型。不同的晶型在藥物制劑中具有不同的穩(wěn)定性，所述穩(wěn)定性取決于劑型中存在的賦形劑、載體以及其它添加劑。當藥物在懸浮液中時，不是最穩(wěn)定的非晶型或晶型的不穩(wěn)定性尤其成問題。 因此，盡管相對于非晶型通常更優(yōu)選藥物的晶型，但是取決于不同的情況(如其應用或其使用的方法)，更優(yōu)選化合物的具體晶型。有時相對于亞穩(wěn)定形式更優(yōu)選熱力學上更穩(wěn)定的形式，有時更優(yōu)選具有高溶解速率的亞穩(wěn)定形式。WO 2009/065406 描述了 {4_[ (IR，3S) _3_ ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的合成，但是沒有公開該化合物的晶型或者此類形式的制備。所述申請沒有任何關于{4- [ (IR，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型以及如何獲得{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的穩(wěn)定多晶型的信息。WO 2010/021351 描述了 {4_[ (IR，3S) _3_ ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸衍生物的合成但是沒有公開所述衍生物的晶型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明出人意料地提供了 {4-[(lR，3S)-3-((R)_l-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊
基]-苯氧基乙酸的穩(wěn)定晶體多晶型。因此，在第一個方面中，本發(fā)明涉及{4-[(lR,3S)-3-((R)_l-萘_1_基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。在一個優(yōu)選的方面中，本發(fā)明涉及作為晶體多晶型的{4_[(1R，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸，其具有一或多個特征或如圖2b、4b、6b、8b、式2和/或表1-6中描述的特性線、形狀或圖樣或具有一或多個其中所列的數(shù)據(jù)(例如單位為CnT1的波數(shù)(±3或iknT1，取決于所用方法))，或20 (±0. I)度的反射角度，或與所述圖或表所示基本上相似的光譜或衍射圖。所述{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的晶體多晶型在下文中以“X型”或“多晶型X”表示。可以通過一些例如X-射線粉末衍射測定法的分析技術區(qū)分X型與其它多晶型。圖I顯示兩個多晶型C和X的重疊XRro衍射圖，該圖清楚地顯示了相同與不同的區(qū)域。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有圖2b中所示的XRPD圖樣，該圖為采用純X多晶型記錄的XRPD衍射圖。在另一個實施方案中，{4-[ (IR，3S) -3- ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]_苯氧基}-乙酸的X型的特征在于在下列位置具有一或多個衍射峰的XRPD圖樣2 Θ =約8. O、11.3.11. 4,15. 0,18. 2和/或21. 5 (±0. 05度)(下劃線為首要衍射峰)。X型同樣可以通過差示掃描量熱法(DSC)與其它多晶型區(qū)分。圖3顯示了 C和X型的重疊熱譜圖，該圖表明這兩個多晶型的吸熱在大約240°C和大約255°C (±2°C)開始。因此，在一個實施方案中，{4-[(lR，3S)-3-((R)_l-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的X型的特征在于基本上具有圖4b所示的差示掃描量熱法(DSC)曲線，其吸熱大約于255°C (±2°C)開始。圖4b還含有TGA拖尾(trail)，所述拖尾表示{4-[ (IR，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸在255°C (±2°C )以下不易降解。X型還可以通過衰減全反射傅里葉變換紅外(ATR-FTIR)光譜分析法與其它多晶型區(qū)分。圖5顯示了 C和X兩個多晶型的重疊ATR-FTIR光譜，該光譜清晰地顯示了相同和不同的區(qū)域。 在本發(fā)明的一個實施方案中，{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有基本上如圖6b中所示的ATR-FTIR光譜，該光譜為采用純多晶型X記錄的ATR-FTIR光譜。在另一個實施方案中，{4- [ (IR，3S) _3_ ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]_苯氧基}-乙酸X型的特征在于顯示具有下列一或多個衰減全反射峰值的ATR-FTIR光譜，所述峰值分別約在1409、1113、1061、939、841和/或皿(±3。!^)(下劃線為首要峰)。X型同樣可以通過固態(tài)核磁共振(SS-NMR)光譜分析法與其它多晶型區(qū)分。圖7顯示了 C和X兩個多晶型的重疊13C-SS-NMR光譜，該光譜清晰地顯示了相同和不同的區(qū)域。因此，在本發(fā)明的一個實施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸X型的特征在于基本上具有圖8b中所示的13C-SS-NMR光譜圖，該光譜為采用純多晶型X型記錄的13C-SS-NMR光譜圖。在另一個實施方案中，{4-[ (IR，3S) _3_ ((R) -I-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]_苯氧基}-乙酸X型的特征在于具有顯示下列一或多個共振峰值的13C-SS-NMR光譜圖，所述峰值分別為 S 13C 172. 7,155.8,140.5,68. 5,52. 6,34. O, 29. 6 (+Ippm)(下劃線為首要峰)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，{4-[(11 ，35)-3-(00-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的C和X型的特征在于具有基本上如表I所示的單晶參數(shù)。表I. {4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)_環(huán)戊基]-苯氧基}_乙酸的C和X型的單晶參數(shù)。
權利要求
1.{4-[(IR，3S)-3-((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。
2.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型屬于具有單胞參數(shù)a= 8.7299(17)人，b =14·822(3)Α和C= 16.353(3)人的正交晶系空間群Ρ2Μ。
3.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型分別在大約下列位置具有以2Θ表示的X-射線粉末衍射圖像的特征峰:8·0、11·3、11· 4、15. O、18. 2和/或21. 5 (±0. 05度)(下劃線為首要特征峰)。
4.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有基本上如圖2b所示的X-射線粉末衍射圖。
5.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有在約255°C(±2°C)時開始的差式掃描量熱曲線。
6.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有基本上如圖4b所示的差式掃描量熱曲線。
7.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有基本上如圖8b所示的固態(tài)NMR光譜。
8.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型在60°C、60°C/75%相對濕度和80°C /75%相對濕度下進行4周的應力穩(wěn)定性試驗時沒有發(fā)生任何固態(tài)相變。
9.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有基本上如圖6b所示的衰減全反射傅里葉變換紅外(ATR-FTIR)光譜。
10.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型的特征還在于ATR-FTIR光譜分別在下列位置顯示衰減全反射峰約1122，1113、1061、939、Μ1和/或mCiScnT1)(下劃線為首要峰)。
11.根據(jù)權利要求I的晶型，該晶型具有基本上與表2所示相同的XRC單晶參數(shù)。
12.根據(jù)權利要求11的晶型，該晶型含有如前表3所示的在與原單胞相對的原子位置上的原子，或如前表4所示的鍵長,或如前表5所示的鍵角。
13.根據(jù)權利要求11的晶型，該晶型具有下面式2所示的XRC單晶結構
14.根據(jù)權利要求1-13中任一項的晶型，該晶型作為藥物使用。
15.根據(jù)權利要求1-13中任一項的晶型，該晶型用于治療、改善或預防與CaSR活性紊亂有關的生理學疾病或病癥，例如甲狀旁腺功能亢進癥。
16.用于治療、預防或改善與CaSR活性紊亂有關的生理學學疾病或病癥，例如甲狀旁腺功能亢進癥的根據(jù)權利要求1-13中任一項的晶型。
17.根據(jù)權利要求1-13中任一項的晶型在制備用于預防、治療或改善與CaSR活性紊亂有關的生理學疾病或病癥例如甲狀旁腺功能亢進癥的藥物中的用途。
18.藥用組合物，該藥用組合物含有根據(jù)權利要求1-13中任一項的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型和可藥用的載體或賦形劑。
19.用于預防、治療或改善以下疾病的方法甲狀旁腺癌；甲狀旁腺瘤；初級甲狀旁腺增生；心臟、腎臟或腸胃功能紊亂；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；慢性腎衰竭；慢性腎病；足狀突細胞相關疾?。怀跫壖谞钆韵俟δ芸哼M癥；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥；貧血癥；心血管疾病；纖維性骨炎；無力性骨??；骨質(zhì)疏松；類固醇誘發(fā)型骨質(zhì)疏松癥；老年性骨質(zhì)疏松癥；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；骨軟化癥和相關骨類疾??；腎臟移植后骨質(zhì)流失；腸胃疾病；內(nèi)分泌和神經(jīng)退行性疾??；癌癥；阿爾茲海默癥；高鈣血癥或腎性骨病變，所述方法包括給予所需患者有效量的權利要求1-13中任一項的{4_[(1R，3S) -3- ((R)-I-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，任選與活性維他命D甾醇或維他命D衍生物一起或作為補充物給予，或與磷酸鹽結合劑、雌激素、降鈣素或二磷酸鹽一起或作為補充物給予，所述維他命D衍生物為例如I-α -羥基膽鈣化固醇、麥角鈣化甾醇、膽鈣化留醇、25-羥基膽鈣化留醇、I- α -25- 二羥基膽鈣化甾醇。
20.制備如本文所定義的已知為X型的{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸晶型的方法，所述方法包括以下步驟 a.優(yōu)選通過加熱將{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型溶解于干燥溶劑或溶劑混合物中，直至約等于飽和的量溶解， b.在所得溶液冷卻至這樣一個溫度點前過濾化合物，即在所述溫度點溶解的總量的化合物不再溶于溶劑，在所述溫度點結晶開始， c.使結晶繼續(xù)直至結晶完成， d.冷卻所得晶體懸浮液，通過過濾分離晶體產(chǎn)物并干燥，該過程任選在真空中于高溫下進行； 或者 (1).將{4-[(lR，3S)-3-((R)-l-萘-I-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯溶解于C1-C6烷基醇例如甲醇或乙醇中，隨后加入至少一摩爾當量的堿性氫氧化物例如氫氧化鈉水溶液， (2).優(yōu)選在室溫下，持續(xù)攪拌反應混合物一段時間，例如過夜， (3).在真空中濃縮反應混合物至約一半的體積，接著加入水至約原體積， (4).采用50%乙酸調(diào)整pH至約5.3，并且攪拌所得混合物數(shù)小時，該操作任選在冷卻下進行，攪拌期間產(chǎn)物緩慢結晶， (5).通過過濾、經(jīng)水洗滌以及干燥分離晶體產(chǎn)物，任選在真空中于高溫下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及鈣敏感受體激動化合物{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的多晶型X型、其制備方法、定性方法及其用途，所述定性方法包括單晶體X-射線晶體照像術(XRC)(XRC)、X-射線粉末衍射法、衰減全反射傅立葉變換紅外(ATR-FTIR)光譜分析法、固態(tài)NMR光譜和差式掃描量熱法(DSC)。本發(fā)明還涉及X型的制備方法，該方法為自{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸在C1-C6烷基醇中的飽和溶液中結晶，或者先將{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-環(huán)戊基]-苯氧基}-乙酸的C1-C6烷基酯進行堿性水解后再從中和的皂化反應混合物中沉淀。
文檔編號C07C213/10GK102958908SQ201180029712
公開日2013年3月6日 申請日期2011年6月24日 優(yōu)先權日2010年6月30日
發(fā)明者S·埃布德魯普, K·T·尼爾森, T·M·格雷夫 申請人:利奧制藥有限公司