專利名稱：生物堿氨基酯衍生物及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及充當(dāng)蕈毒堿受體拮抗劑的生物堿氨基酯衍生物，其制備方法，含有它們的組合物及其治療用途。
背景技術(shù)：
充當(dāng)蕈毒堿(M)受體拮抗劑藥物的季銨鹽目前用于誘導(dǎo)支氣管擴(kuò)張用以治療呼吸疾病。眾所周知的M受體拮抗劑的實例例如以異丙托溴銨和噻托溴銨為代表。開發(fā)了充當(dāng)選擇性M3受體拮抗劑藥物的數(shù)種化學(xué)藥品組，用以治療炎性或阻塞性氣道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。奎寧環(huán)氨基甲酸酯衍生物及其作為M3拮抗劑的用途例如公開于WO 02/051841，WO 03/053966 和 WO 2008/012290 中。所述M和M3受體拮抗劑目前通過吸入途徑施用，以便在作用位點處直接傳遞藥物，從而限制全身暴露和因全身吸收導(dǎo)致的任何非所需的副作用。然而，即使可通過吸入途徑減少全身暴露，但現(xiàn)有技術(shù)的化合物可能仍然，至少潛在地顯示出因全身吸收導(dǎo)致的非所需的副作用。因此，高度期望提供能局部起作用，同時具有高的潛力和長的作用持續(xù)時間的M3受體拮抗劑。所述藥物一旦被吸收，則降解成無活性的化合物，所述無活性的化合物沒有蕈毒堿拮抗劑典型的任何全身副作用。共同待審申請WO 2010/072338公開了充當(dāng)蕈毒堿受體拮抗劑的氮陽離子-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷化合物，該化合物進(jìn)一步擁有上述治療所需的特性。令人驚奇地，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)以下的細(xì)節(jié)，在氮陽離子-雙環(huán)[2. 2. 2]辛烷或吡咯烷鎗環(huán)上存在雜芳基甚至進(jìn)一步改進(jìn)這些最近的化合物的作用持續(xù)時間。本發(fā)明的化合物的行為因此像軟性藥物(soft-drug)，因為它們能在肺內(nèi)產(chǎn)生更加持久的支氣管擴(kuò)張功效，但在進(jìn)入到人體血漿內(nèi)之后，更加一致地且快速地轉(zhuǎn)化成無活性的代謝物。這一行為就安全性來說產(chǎn)生大的優(yōu)勢。發(fā)明概述本發(fā)明因此涉及充當(dāng)蕈毒堿受體拮抗劑的通式(I)的生物堿氨基酯衍生物，其制備方法，包括它們的組合物，治療用途，和與具有其他藥物活性成分，尤其例如目前在治療呼吸紊亂中使用的那些，例如β 2-激動劑，皮質(zhì)甾類，Ρ38 MAP激酶抑制劑，ΙΚΚ2，HNE抑制齊[J，PDE4抑制劑，白三烯調(diào)節(jié)劑，NSAIDs和粘液調(diào)節(jié)劑的結(jié)合物。發(fā)明詳述特別地，本發(fā)明涉及通式(I)的生物堿氨基酯衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中
2.權(quán)利要求I的化合物，其中R1是芳基，芳基(C1-C6)烷基或雜芳基，所述基團(tuán)任選地被選自如下的一個或更多個取代基取代鹵素原子，(C1-C6)烷基，CONHR5和CO2R5 ;R2是H或(C1-C6)燒基。
3.權(quán)利要求I或2的化合物，其中R1是苯基，芐基或苯硫基，它們?nèi)芜x地被權(quán)利要求I中定義的一個或更多個取代基取代；R2是H或(C1-C6)烷基。
4.權(quán)利要求I的化合物，其中R3選自芳基和雜芳基，所述基團(tuán)任選地被選自如下的一個或更多個取代基取代鹵素原子和(C1-C6)烷氧基。
5.權(quán)利要求I或4的化合物，其中R3選自苯基，苯硫基，苯并苯硫基和吡啶基，它們?nèi)芜x地如權(quán)利要求I所述被取代。
6.權(quán)利要求I的化合物，其中R6是式(i)或(ii)的基團(tuán)。
7.權(quán)利要求I或6的化合物，其中R6是式(i)的基團(tuán)，其中R4是式⑴的基團(tuán)，其中P為I和q為0，P是雜芳基，和W選自芳基，(C3-C8)環(huán)烷基和雜芳基，它們?nèi)芜x地被選自鹵素原子，CN，(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基中的一個或更多個基團(tuán)取代。
8.權(quán)利要求I或7的化合物，其中R6是式⑴的基團(tuán)，其中R4是式⑴的基團(tuán)，其中P為I和q為0，P選自噁二唑基，噁唑基，三唑基，苯并咪唑基，噻唑基和異噁唑基，和W選自苯基，吡唑基，環(huán)己基，二氫苯并呋喃基，苯并苯硫基，吡啶基，噻唑基，噁二唑基和苯硫基，這些基團(tuán)任選地被選自鹵素原子，CN，甲基和甲氧基中的一個或更多個基團(tuán)取代。
9.權(quán)利要求I或6的化合物，其中R6是式(ii)的基團(tuán)，其中η和m是1，R4是式(Y)的基團(tuán)，其中P為I和q為0，P是雜芳基，和W選自芳基和雜芳基。
10.一種藥物組合物，它包括權(quán)利要求1-9任何一項定義的化合物。
11.用作藥物的權(quán)利要求1-9任何一項的化合物。
12.在治療支氣管阻塞或炎性疾病，優(yōu)選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)中使用的權(quán)利要求1-9任何一項的化合物。
13.權(quán)利要求1-9任何一項的式(I)的化合物的用途，用于制備預(yù)防和/或治療支氣管阻塞或炎性疾病，優(yōu)選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
14.權(quán)利要求1-9任何一項定義的式(I)的化合物與一種或更多種活性成分的結(jié)合物，所述活性成分選自β 2-激動劑，皮質(zhì)留類，Ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑，ΙΚΚ2，HNE抑制劑，PDE4抑制劑，白三烯調(diào)節(jié)劑，NSAIDs和粘液調(diào)節(jié)劑。
15.一種藥物組合物，它包括適合于通過吸入，例如可吸入的粉劑，含推進(jìn)劑的計量氣溶膠或不含推進(jìn)劑的可吸入配制劑施用的權(quán)利要求1-9任何一項的式(I)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及充當(dāng)蕈毒堿受體拮抗劑的生物堿氨基酯衍生物，其制備方法，包含它們的組合物及其治療用途。
文檔編號C07D453/02GK102947299SQ201180030598
公開日2013年2月27日 申請日期2011年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月22日
發(fā)明者G·阿馬里, M·里卡博尼 申請人:奇斯藥制品公司