專利名稱：用于治療艱難梭菌相關(guān)疾病的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在治療艱難梭菌(Clostridium difficile)感染和由艱難梭菌所引起的疾病中使用的化合物，涉及含有這些化合物的組合物以及涉及使用所述化合物治療艱難梭菌相關(guān)疾病(CDAD)的方法。
背景技術(shù)：
_2] 抗菌藥物和艱難梭菌·抗菌藥物的發(fā)展是20世紀最重要的醫(yī)學進步之一?，F(xiàn)在可以容易地控制先前不可治療的疾病，并且認為可以使用這些新型特效藥消除多種疾病。盡管在治療中有這些顯著發(fā)展，傳染病仍是美國第三大致死因素(Clin.1nfect. Dis. ,2004,38, 1279-1286)并且仍是全球最重要的醫(yī)療問題之一。所有主要病原菌的耐藥率急劇上升并且院內(nèi)感染數(shù)目和嚴重性的提高是特別受關(guān)注的(Infectious Disease Society of America, 2004, BadBugs, No Drugs)。抗多種藥物的病原體的出現(xiàn)使得多種當前的一線藥物在控制多種疾病方面完全無效。特別受關(guān)注的細菌性病原體亞類是劃分為產(chǎn)孢細菌的那些。細菌胞子(內(nèi)孢子)是通過細菌對環(huán)境脅迫響應所形成的休眠的、非生殖性結(jié)構(gòu)。一旦環(huán)境條件有利，則孢子萌發(fā)并且細菌增殖。就病原菌來說，在人宿主中的萌發(fā)可以導致疾病。細菌胞子對多種試劑和環(huán)境條件是極其耐受的，包括輻射、干燥、溫度、饑餓和化學試劑。對化學試劑的這種天然耐受性使得孢子能夠在標準清潔劑、殺菌劑和滅菌方法不能消除所述細菌的重要環(huán)境(如醫(yī)院、其它醫(yī)療中心和食品生產(chǎn)機構(gòu))中持續(xù)數(shù)月。就食品產(chǎn)生而言，孢子的存在可以具有從簡單的食物腐敗到通過食物傳染的病原體的傳播和食物中毒的嚴重后果。最近，已經(jīng)開始關(guān)注與作為炭疽病原體的炭疽芽孢桿菌(Bacillusanthracis)的孢子有關(guān)的風險?？梢匀菀椎貙㈡咦又瞥煽梢酝ㄟ^多種方法傳播并且可以用作生物恐怖試劑的干燥粉末。炭疽被認為是單一最令人擔憂的生物恐怖試劑(CDC Emerg.1nfect. Dis.，2004，3(4)，552—555)。通過2001年美國郵寄炭疽襲擊可以突顯這一問題。確認感染22例，導致5人死亡，在襲擊后用于清除和消毒的費用估計達10億美元。重要的產(chǎn)孢細菌是芽孢桿菌屬(Bacillus)和梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)的格蘭氏陽性產(chǎn)內(nèi)孢細菌。與人健康有關(guān)的芽孢桿菌屬(Bacillus)的實例包括(但不限于)炭疽芽胞桿菌(B. anthracis)和蠟狀芽孢桿菌(B. cereus)。作為炭疽病原體，炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)受到特別關(guān)注?？梢酝ㄟ^炭疽芽孢桿菌孢子的攝食、吸入或皮膚與之接觸發(fā)生炭疽感染，其導致產(chǎn)生三種不同的臨床形式。皮膚感染占所有感染的約95%并且一般通過使用適合的抗生素能夠得到良好的控制。約20%未治療的惡性膿皰病例將導致死亡。腸感染的特征在于腸道急性炎癥，其導致產(chǎn)生惡心、食欲不振、嘔吐、發(fā)燒、腹痛、吐血和嚴重腹瀉。腸炭疽導致25%至60%的病例中的死亡。最嚴重的疾病類型是肺炭疽，它通常是致死的，即使進行了強效并且及時的抗生素給予。炭疽孢子通過空氣并且相對于較寬區(qū)域易于分散以引起肺炭疽的能力使得炭疽成為首要生物恐怖試劑。
梭狀芽孢桿菌屬(Clostridium)的成員是格蘭氏陽性產(chǎn)胞專性厭氧微生物。導致人疾病的種的實例包括(但不限于)產(chǎn)氣莢膜梭菌(C. perfringens)、破傷風梭菌(C. tetani)、肉毒梭菌(C. botulinium)、索氏梭菌(C. sordellii)和艱難梭菌(C. difficile)。梭狀芽胞桿菌種與多種人疾病(包括破傷風、氣性壞疽、肉毒中毒和假膜性結(jié)腸炎)有關(guān)并且可以是食物中毒中的病原體。由艱難梭菌(Clostridium difficile)所引起的疾病是特別關(guān)心的。艱難梭菌導致艱難梭菌相關(guān)疾病(CDAD)并且在最近10年里病例數(shù)成十倍增加，現(xiàn)在高毒性和抗藥性菌株成為地方性疾病。近期HPA圖顯示2006年英國65歲及以上患者中有55681例艱難梭菌(C. difficile)感染(比前一年上升8%)。或許，最令人擔心的是現(xiàn)在報道的無潛在抗生素使用的CDAD病例。艱難梭菌是共生腸細菌，其水平受到正常腸道菌群的限制。然而，細菌是艱難梭菌相關(guān)疾病(CDAD)的病原體并且已將其鑒別為最嚴重的CDAD表現(xiàn)——假膜性結(jié)腸炎的根本原因。CDAD與從輕度腹瀉直至假膜性結(jié)腸炎、中毒性巨結(jié)腸和死亡的多種癥狀有關(guān)。CDAD發(fā)展的主要風險因素是抗生素的使用破壞了正常腸細菌群落，從而導致艱難梭菌的過度生 長。盡管克林霉素是與CDAD有關(guān)的主要抗生素，但是該疾病現(xiàn)已與幾乎所有抗生素有關(guān)，其包括氟喹諾酮、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯、內(nèi)酰胺以及多種其它種類的成員。CDAD主要在醫(yī)院環(huán)境中受到關(guān)注并且在死亡率特別高的老年患者中受到特別的關(guān)注。近年來，報道的CDAD率顯著提高，2006年英國報道了超過55000例(Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated InfectionsReport2007)o美國的死亡率已從1999年的5. 7個/百萬人口上升至2004年的23. 7個/百萬人口。在一般人群中，艱難梭菌(C. difficile)的定殖率多至3%，盡管住院人群將定殖率顯著提高到多至25%。新型地方性菌株的出現(xiàn)是特別關(guān)注的。特別相關(guān)的實例是高毒性BI/NAPl (也稱為核糖核酸型(ribotype)027)株，其表現(xiàn)出毒素A和B的產(chǎn)生增加并且產(chǎn)生了額外的新型二元毒素。與梭狀芽胞桿菌種有關(guān)的重要因素是醫(yī)院環(huán)境中存在的高細菌胞子率。最近已表明正在使用的多種標準醫(yī)院清潔劑對消除導致無效疾病控制的環(huán)境的梭狀芽胞桿菌孢子是無效的(Infect Cont. Hosp. Epidemiol. , 2007, 28, 920-5)o 如 BI/NAP1 的菌株的高孢子形成特征顯著有助于該問題。盡管與CDAD有關(guān)的主要風險因素是潛在的抗生素使用和年齡(CMAJ, 2008, 179(8), 767-772 ；J. Antimicrob. Chem.，2003, 51, 1339-1350)，但仍存在多個其它相關(guān)因素，其包括(例如)質(zhì)子泵抑制劑的使用、H2受體拮抗劑的使用、利尿劑的使用、醫(yī)院停留時間長度、飼管的使用、機械通風以及潛在的共發(fā)病(co-morbidity)。胃酸度是針對攝食病原體的部分自然防護機制，并且任何胃酸度的降低可以導致通常無菌的上胃腸道的定殖，這可以導致正常腸微生物群落的紊亂。照此，胃酸抑制劑(如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和組胺H2-受體拮抗劑(H2Ra))的使用與艱難梭菌定殖以及隨后CDAD發(fā)展的高風險有關(guān)。先前已將PPI和H2Ra的使用與其它腸道感染(如旅行者腹瀉、沙門氏菌病和霍亂)相關(guān)。Dial等人報道隨著在社區(qū)(JAMA，2005, 294(23)，2989-2995)和醫(yī)院環(huán)境(CMAJ，2004, 171(1),33-38)中使用胃酸抑制劑，CDAD風險提高。
PPI包括(但不限于)奧美拉唑(Losec, Prilosec, Zegerid)、蘭索拉唑(Prevacid, Zoton, Inhibitol )、埃索美拉唑(Nexium)、泮托拉唑(Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan)和雷貝拉唑(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)。H2Ra包括(但不限于)西瞇替丁(Tagamet)、雷尼替丁(Zinetac, Zantac)、法莫替丁(Pepcidine, Pepcid)、羅沙替丁(Roxit)和尼扎替丁(Tazac, Axid)。使用PPI或H2Ra連同兩種抗生素組合的三重療法是用于消除幽門螺桿菌感染的公認治療(Aliment. Pharmacol. Ther. , 2001, 15 (5), 613-624 ；Helicobacter. , 2005, 10
(3)，157-171)。然而，一些報道稱這種三重療法方案可以導致CDAD副作用(Am. J. Gastroenterol. , 1998, 93 (7), 1175-1176 ；J.1nt. Med. , 1998, 243 (3), 251-253 ；Aliment. Pharm.Ther.，2001, 15(9), 1445-1452 ；Med. Sc1. Monit.，2001，Z(4)，751-754)。用于治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)感染的典型抗菌劑是以下試劑的組合,其選自(但不限于)甲硝 唑、阿莫西林、左氧氟沙星和克拉霉素，這些藥物中的多種與CDAD的發(fā)展顯著有關(guān)。當前的療法是極其受限的；特別是考慮到幾乎所有抗生素種類均與導致該疾病有關(guān)的事實。唯一FDA批準用于CDAD治療的藥物是萬古霉素，盡管甲硝唑也廣泛使用。由于對梭狀芽孢桿菌(Clostridium)的抑菌作用、相對較高的成本以及對耐藥性艱難梭菌菌株以及其它細菌(特別是腸球菌屬(Enterococcus spp.))的可能選擇,萬古霉素對于CDAD治療的廣泛使用是受關(guān)注的。甲硝唑和萬古霉素的關(guān)鍵問題在于高復發(fā)率，其中至少20%的患者經(jīng)歷了至少一次復發(fā)性事件。由于在治療期間不能消除梭狀芽胞桿菌孢子，從而導致隨后長成至發(fā)病狀態(tài)，因此提出會發(fā)生復發(fā)。對孢子形成的這種不能控制使得醫(yī)院環(huán)境持續(xù)污染。照此，能夠消除營養(yǎng)細胞并且控制內(nèi)孢子的試劑將具有顯著優(yōu)勢。對于CDAD治療的主要療法選擇是在任何當前抗微生物治療停止后適當使用萬古霉素或甲硝唑中的任一種。兩種試劑通?？诜o予，盡管甲硝唑也可以靜脈內(nèi)給予并且在嚴重的情況下，萬古霉素也可以通過多種其它途徑給予，其包括結(jié)腸內(nèi)給予、通過鼻胃管或作為萬古霉素-保留灌腸。已報道在CDAD治療中使用的其它抗生素試劑包括羧鏈孢酸、利福霉素及其類似物、替考拉寧和桿菌肽，盡管它們均未顯示出優(yōu)于萬古霉素或甲硝唑特別的效力。除了停止任何傷害性抗菌治療以外，應避免抗蠕動劑、鴉片制劑或洛哌丁胺的使用，這是由于它們可以降低艱難梭菌毒素的清除并加劇毒素介導的結(jié)腸損傷。這些試劑還可以促使腸梗阻并導致結(jié)腸的有毒擴張(J. Med. Microbiol. ,2005，M，101-111 ；JAMA, 1993，269, 71-5 ；Postgrad. Med. J.，1990，66(777) ,582)。用作標準單獨試劑或與抗菌劑結(jié)合的替代療法的目的在于設法重建天然腸微生物種群、降低艱難梭菌毒素的水平或刺激免疫系統(tǒng)(有關(guān)綜述，參見AntibioticTreatment for Clostridium difficiIe-Associated Diarrhea in Adults,CochraneDatabase of Systematic Reviews2007,Issue3.Art.No.:CD004610. ；C1in.1nf.Dis.，2008，46 (SI)，S32-S42 ；Clin.1nf.Dis.，2007，45 (S2)，S122-S128 ；J.Med.Microbiol., 2005, M, 101-111以及其中的參考文獻)。因此，替代性CDAD療法包括布拉氏酵母(Saccharomyces boulardii)或嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)的提供結(jié)合抗生素、糞便移植，并且在所有其它療法選擇失敗的嚴重情況下結(jié)合手術(shù)。盡管結(jié)腸切除率低(多至3%的病例)，但是它與高死亡率有關(guān)(多至60%)。照此，急需治療與孢子形成細菌有關(guān)的疾病，特別是由梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium)和芽孢桿菌屬(Bacillus)的成員所引起的那些疾病并且具體地與艱難梭菌感染有關(guān)的疾病的新型有效藥劑。由于艱難梭菌對多種廣譜抗生素(包括內(nèi)酰胺和喹諾酮抗生素)的頑固性以及對于這些抗生素出現(xiàn)耐藥性的頻率，這種需求是特別急切的(Antimicrob. Agents Chemother. , 1985, 28 (6):842-844)?，F(xiàn)有摶術(shù)W02007056330.W02003105846 和 W02002060879 公開了作為抗菌劑的多種 2-氨基
苯并咪唑。W02007148093公開了作為抗菌劑的多種2_氨基苯并噻唑。W02006076009、W02004041209 和 Bowser 等人(Bioorg. Med. Chem.Lett.，2007,17, 5652-5655)公開了作為抗感染劑有用的，降低耐藥性、毒性或微生物生長的多種取代的苯并咪唑化合物。據(jù)稱這些化合物未顯示出固有的體外抗微生物活性。US5824698公開了作為廣譜抗菌劑的多種二苯并咪唑，其公開了抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌(包括葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)和腸球菌屬(Enterococcusspp.))的活性。然而，該文檔未公開抗厭氧產(chǎn)孢細菌的活性，并且具體地，未公開抗任何梭狀芽胞桿菌(包括艱難梭菌)的活性。US2007/0112048A1公開了作為廣譜抗菌劑的多種二和三芳基咪唑啉以及二和三芳基脒，其公開了抗革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細菌(包括葡萄球菌屬(Staphylococcusspp.)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)和梭狀芽胞桿菌屬(Clostridium spp.))的活性。然而，該文檔未公開由如本文所述的通式(I)所表示的化合物。Chaudhuri 等人(J. Org. Chem.，2007,72,1912-1923)描述了作為 DNA 結(jié)合劑的多種雙-2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(包括如本文所述的化學式I所表示的化合物)。該文檔未提及有關(guān)可能抗菌活性的內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在本發(fā)明的第一方面中，提供了由通式⑴所表示的化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是Ca)吡啶基；或(10噻唑基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是可選取代的芳香族8-10元稠合雙環(huán)系統(tǒng)，其中碳原子中的一個或多個可以被N、O、S、SO或SO2替代，并且所述可選取代是通過一個或多個取代基進行的，所述取代基選自鹵素、CN、NO2,R3, OR3,N(R3)2, COR3, CO2R3, C(=0)SR3、SR3、S(=0)R3、SO2R3, NR4C (=0)R3、NR4CO2R3, OC (=0) NR3R3, NR4SO2R3, C (=NR4) NR3R4, C (=S) NR3R4、NR4C (=NR4) NR3R4、NR4C (=S) NR3R4、NR4C (=0) NR3R4、CONR3R4 和 SO2NR3R4。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2是可選取代的芳香族9元雙環(huán)系統(tǒng)，其中碳原子中的一個或多個可以被N、0、S、S0或SO2替代，并且所述可選取代是通過一個或多個取代基進行的，所述取代基選自鹵素、CN、N02、R3、OR3、N(R3) 2、COR3、CO2R3, C (=0) SR3、SR3、S (=0) R3、SO2R3、NR4C (=0) R3、NR4CO2R3、OC (=0) NR3R4、NR4SO2R3、C (=NR4) NR3R4、C (=S) NR3R4、NR4C (=NR4) NR3R4、NR4C (=S) NR3R4、NR4C (=0) NR3R4、CONR3R4 和 SO2NR3R4。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R2是可選取代的芳香族稠合5-和 6-元雙環(huán)系統(tǒng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2是Ca)噻吩并吡啶基；或(10苯并噻吩基； 或(C)苯并呋喃基；或((1)吡啶咪唑基；或(6)苯并二氧雜環(huán)戊烯基；或(〖)吲哚基；
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R2是可選取代的芳香族稠合6-和 6-元雙環(huán)系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中R2是(a)異喹啉酮基；或6)喹喔啉基；或(0) 異喹啉基；或((1)喹啉基；或(6)萘啶基。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其是對稱的，例如，其中R1和R2是相同的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物，其是不對稱的，例如，其中R1和R2是不同的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自如本文表I中所列的化合物I至13。
12.—種式(I)的化合物
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其是如權(quán)利要求2至11中的任一項所限定的。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其選自2-(2’-(吡啶-4-基)-1氏1’!1-5，5’-二苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2，3_b]吡啶 2_(苯并[b]噻吩-2-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，I，H-5，5，- 二苯并[d]咪唑 2_(苯并呋喃-5-基)-2，_(吡啶-4-基)-1Η，I，H-5，5，- 二苯并[d]咪唑 6_ (2，-(吡啶-4-基)-1Η, 3’ H-5，5，_ 二苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]咪唑2_(苯并[b]噻吩-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H-5，5，- 二苯并[d]咪唑 2-(1Η-吲哚-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H-5, 5，_ 二苯并[d]咪唑 2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H_5，5’ - 二苯并[d]咪唑 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2’_ (吡啶-4-基)-1Η，I’H_5，5’- 二苯并[d]咪唑 2~(苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-2，-(卩比唳-4-基)-1H, I’ H-5, 5’ - 二苯并 [d]咪唑2-(苯并呋喃-2-基)-2’ -(吡啶-4-基)-1H, I’ H-5, 5’ - 二苯并[d]咪唑 2-(2’-(吡啶-4-基)-1!1，1’!1-[5，5’- 二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2，3_c]吡啶 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2’_ (吡啶-3-基)-1Η，I’H_5，5’- 二苯并[d]咪唑 2-(2’-(吡啶-3-基)-1氏I’H-[5，5’-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2，3_b]吡啶或其藥學可接受的N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、復合物、生物電子等排體、代謝產(chǎn)物或前藥。
15.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其是選擇性艱難梭菌試劑，例如選自 2-(2’-(吡啶-4-基)-1氏1’!1-5，5’-二苯并[d]咪唑-2-基)噻吩并[2，3_b]吡啶 2_(苯并[b]噻吩-2-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，I，H-5，5，- 二苯并[d]咪唑2_(苯并呋喃-5-基)-2，_(吡啶-4-基)-1Η，I，H-5，5，- 二苯并[d]咪唑 6_ (2，-(吡啶-4-基)-1Η, 3’ H-5, 5，_ 二苯并[d]咪唑-2-基)苯并[d]咪唑 2_(苯并[b]噻吩-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H-5，5，- 二苯并[d]咪唑 2-(1Η-吲哚-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H-5, 5，_ 二苯并[d]咪唑 2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)-2’ _(吡啶-4-基)-1Η，3’ H_5，5’ - 二苯并[d]咪唑 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2’_ (吡啶-4-基)-1Η，I’H_5，5’- 二苯并[d]咪唑 2~(苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)-2，-(卩比唳-4-基)-1H, I’ H-5, 5’ - 二苯并 [d]咪唑2-(苯并呋喃-2-基)-2’ -(吡啶-4-基)-1H, I’ H-5, 5’ - 二苯并[d]咪唑 2-(2’-(吡啶-4-基)-1!1，1’!1-[5，5’- 二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2，3_c]吡啶 2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-6-基)-2’_ (吡啶-3-基)-1Η，I’H_5，5’- 二苯并[d]咪唑 2-(2’-(吡啶-3-基)-1!1，1’!1-[5，5’-二苯并[d]咪唑]-2-基)噻吩并[2，3_b]吡啶或其藥學可接受的N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、復合物、生物電子等排體、代謝產(chǎn)物或前藥。
16.一種組合，包含如以上權(quán)利要求中的任一項所限定的化合物和選自本文所述那些的輔助劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合，包含如以上權(quán)利要求中任一項所限定的化合物和選自下列的輔助劑(a)萬古霉素；(b)甲硝唑；(C)益生菌；(d)益生元；(e)細菌毒素螯合劑(例如離子交換樹脂)；(f)靜脈內(nèi)免疫球蛋白4P(g)抗腹瀉劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17所述的組合，包含如以上權(quán)利要求中的任一項所限定的化合物和選自酵母菌屬(Saccharomyces spp.)和/或乳酸桿菌屬(Lactobacillus spp.)的益生菌。
19.根據(jù)權(quán)利要求16至18中任一項所述的組合，其中如以上權(quán)利要求中的任一項所限定的化合物和輔助劑是物理或非物理地結(jié)合的。
20.一種治療受試者中艱難梭菌感染或艱難梭菌疾病的方法,包括向所述受試者給予有效量的如權(quán)利要求1至15中任一項所限定的化合物或如權(quán)利要求16至19中任一項所限定的組合。
21.一種殺滅艱難梭菌或抑制、降低或防止其生長的方法，包括將所述細菌與如權(quán)利要求I至15中任一項所限定的化合物或如權(quán)利要求16至19中任一項所限定的組合接觸。
22.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1至15中任一項所限定的化合物或如權(quán)利要求 16至19中任一項所限定的組合。
23.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，用于在治療CDAD的方法中使用，同時不傷害正常腸道菌群。
24.根據(jù)以上權(quán)利要求中任一項所述的發(fā)明，其中所述CDAD選自(a)結(jié)腸炎；(b)假膜性結(jié)腸炎；(c)腹瀉；和((1)抗生素相關(guān)性疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的發(fā)明，其中所述抗生素相關(guān)性疾病選自(a)抗生素相關(guān)性腹瀉；和(b)抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎，其用于在治療選自以下的患者亞群中使用(a)用質(zhì)子泵抑制劑治療過或正接受這種治療的受試者；(b)用H2受體拮抗劑治療過或正接受這種治療的受試者；(C)用利尿劑治療過或正接受這種治療的受試者；(d)住院受試者；(e)具有留置飼管的受試者；(f)經(jīng)歷機械通風的受試者；(g)用益生菌治療過或正接受這種治療的受試者4P(g)用萬古霉素和/或甲硝唑治療過或正接受這種治療的受試者。
全文摘要
公開了式(I)的化合物或其藥學可接受的N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、復合物、生物電子等排體、代謝產(chǎn)物或前藥，它們在艱難梭菌(Clostridium difficile)感染和由艱難梭菌所引起的疾病的治療中有用。
文檔編號C07D403/14GK103025383SQ201180037073
公開日2013年4月3日 申請日期2011年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月1日
發(fā)明者彼得·戴維·約翰遜, 理查德·維克斯, 弗朗西斯·澤維爾·威爾遜, 科林·理查德·多爾甘, 勞倫·杰恩·蘇德洛, 史蒂芬·保羅·雷恩, 雷納特·范韋爾 申請人:薩米特公開有限公司