專利名稱：作為hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物的制作方法
作為HIV抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物交叉引用相關(guān)申請本專利申請要求2010年7月2日提交的美國專利系列號61/361335的優(yōu)先權(quán)權(quán).、
Mo
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷性病毒(HIV)感染和相關(guān)疾病是全世界主要的公共衛(wèi)生問題。I型人類免疫缺陷性病毒(HIV-1)編碼病毒復(fù)制所需要的三種酶:逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶。盡管藥物靶向逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶被廣泛使用，且顯示出有效(特別是當(dāng)組合使用時)，但是毒性和耐藥性菌株的出現(xiàn)限制了它們的有效性(Palella，et al N.Engl.J.Med.(1998)338:853-860 ；Richman,D.D.Nature (2001) 410:995-1001)。因此，需要能夠抑制 HIV復(fù)制的新試劑。還需要能夠針對該病毒生命周期中替代位點(diǎn)的試劑，其包括靶向晶狀體上皮源性生長因子(LEDGF/p75)和HIV-1整合酶的相互作用的試劑。發(fā)明簡述在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物，其為式I的化合物:
權(quán)利要求
1.式I的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基或-O(C1-C6)烷基，其中R3的任意(C1-C6)烷基或(C2-C6)鏈烯基任選地被一個或多個選自-O(C1-C6)烷基、鹵素、氧代和-CN的基團(tuán)取代，且其中R3’為H。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為-O(C1-C6)烷基，且其中R3’為H。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中R2為鹵素、H或-CH3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其是式Ih的化合物，
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1為H。
7.利要求1-6任一項的化合物，其中R6為H。
8.權(quán)利要求1-7任一項的化合物，其中R5為H或(C1-C6)烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其是式Ik的化合物
10.權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中R4選自: a)芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)和雜芳基任選地被一個或多個各自獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代:鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-0H、-O (C1-C6)燒基、_SH、-S (C1-C6)燒基、-NH2、-NH(C1-C6)燒基和-N((C1-C6)燒基)2，其中(C1-C6)烷基任選地被羥基、-O (C1-C6)烷基、氰基或氧代取代； b)(C3-C14)碳環(huán)，其中(C3-C14)碳環(huán)任選地被一個或多個Z1基團(tuán)取代，其中兩個Z1基團(tuán)與它們連接的一個或多個原子一起任選地形成(C3-C7)碳環(huán)或雜環(huán)；和 C)芳基、雜芳基、螺-雜環(huán)、稠合-雜環(huán)和橋連-雜環(huán)，其中芳基、雜芳基、螺-雜環(huán)、稠合-雜環(huán)和橋連-雜環(huán)各自獨(dú)立地被一個或多個Z7基團(tuán)取代和任選地被一個或多個Z1基團(tuán)取代。
11.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R4選自: a)芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)和雜芳基任選地被一個或多個各自獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代:鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-OH、-O (C1-C6)燒基、_SH、-S (C1-C6)燒基、-NH2、-NH(C1-C6)燒基和-N((C1-C6)燒基)2，其中(C1-C6)烷基任選地被羥基、-O (C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 b)芳基、雜芳基和稠合-雜環(huán)，其中芳基、雜芳基和稠合-雜環(huán)各自獨(dú)立地被一個或多個Z7基團(tuán)取代和任選地被一個或多個Z1基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R4選自: a)雜環(huán)，其中雜環(huán)任選地被一個或多個各自獨(dú)立地選自下述的基團(tuán)取代:鹵素、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-SH(C1-C6)燒基、-NH2、-NH(C1-C6)烷基和-NGC1-C6)烷基)2，其中(C1-C6)烷基任選地被羥基、-O (C1-C6)烷基、氰基或氧代取代；和 b)稠合-雜環(huán)，其中稠合-雜環(huán)被一個或多個Z7基團(tuán)取代和任選地被一個或多個Z1基團(tuán)取代。
13.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R4為:
14.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物，其中R4為:
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R7選自: a)H、鹵素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)鹵代烷基；b)(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、硝基、氰基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或多個Zki基團(tuán)取代； c)-C(= 0)-Rn、-C( = 0)-0-Rn、-0-R11、-S-R11、-S(0)-Ru、-S02-Ru、-(C1-C6)燒基-R11、- (C1-C6)燒基 _C( = O) -R1 \ - (C1-C6)燒基 _C( = O)-O-R11、- (C1-C6)燒基-O-R11、- (C1-C6)燒基-S-R11、- (C1-C6) ^S-S(O)-R1IP-(C1-C6)燒基-SO2-R11,其中每個R11獨(dú)立地選自:H、(C「C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C「C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或多個Zltl基團(tuán)取代；d)-N(R9)R'-C ( = O)-N (R9)R'-O-C ( = O)-N (R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1-C6)烷基-N(R9)R10' -(C1-C6)烷基 _C( = O)-N(R9)R10' -(C1-C6)烷基-O-C ( = O)-N (R9)R10和-(C1-C6)烷基-SO2-N (R9)Rltl,其中每個R9獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基，且每個 Rici 獨(dú)立地選自=R11^-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11、-C ( = 0)-Rn、-C( = O) OR11 和-C (=O)N(R9)R11,其中每個R11獨(dú)立地選自:H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或多個Zltl基團(tuán)取代； e)- (C1-C6)燒基-SO2- (C1-C6)燒基-Z13、-C (O) - (C1-C6)燒基-Z13、-O- (C1-C6)燒基 _Z13、-S- (C1-C6)燒基-Z13、-S (O) - (C1-C6)燒基-Z13、-SO2- (C1-C6)燒基-Z13、- (C1-C6)烷基-z14、-(C1-C6)烷基-C(O)-(C1-C6)烷基-z13、-(c「c6)烷基-C(O)-O(C1-C6)烷基-ZUC1-C6)燒基-O-(C1-C6)燒基-ZUC1-C6)燒基-S-(C1-C6)燒基-ZUC1-C6)燒基-O-(C1-C6)燒基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C1-C6)燒基-S-(C1-C6)燒基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C1-C6)燒基-S(O)-(C1-C6)燒基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C1-C6)燒基-SO2-(C1-C6)燒基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C2-C6)鏈烯基-(C1-C6) 1 代燒基、-(C2-C6)炔基-(C「C6) 1 代燒基、-(C3-C7)齒代碳環(huán)、-NRaS02NReRd、-NRaSO2O(C3-C7)碳環(huán)、-NRaSO2O 芳基、-(C2-C6)鏈烯基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C2-C6)鏈烯基-芳基、-(C2-C6)鏈烯基-雜芳基、-(C2-C6)鏈烯基-雜環(huán)、-(C2-C6)炔基-(C3-C7)碳環(huán)、-(C2-C6)炔基-芳基、-(C2-C6)炔基-雜芳基、-(C2-C6)炔基-雜環(huán)、-(C3-C7)碳環(huán)-Z1或-齒代(C1-C6)燒基-Z3,其中任意(C1-C6)燒基、(C1-C6)齒代燒基、(C3-C7)碳環(huán)、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，單獨(dú)或者作為基團(tuán)的部分，任選地被一個或者多個Z1基團(tuán)取代； f)-X(C「C6)燒基、-x(c「c6)齒代燒基、-X(C2-C6)鏈烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳環(huán)，其中任意-X (C1-C6)烷基和-X (C1-C6)鹵代烷基被一個或多個Z3基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代，和其中任意-X(C2-C6)鏈烯基、-X(C2-C6)炔基和-X(C3-C7)碳環(huán)被一個或多個Z4基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一個或多個Z2基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； h)芳基、雜芳基、雜環(huán)、-X芳基、-X雜芳基和-X雜環(huán)，其中任意芳基、雜芳基和雜環(huán)，單獨(dú)或者作為基團(tuán)的部分，被一個或多個Z5基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； i)(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)碳環(huán)、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基，其中(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)碳環(huán)、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基各自被一個或多個Z6基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代；和j)-NReRf、-C (O) NReRf、-OC(O) NReRf、-SO2NReRf、-(C1-C6)烷基-NReRf、-(C1-C6)烷基C(0)-NReRf、-(C「C6)燒基-O-C (O)-NReRf 和-(C1-C6)烷基-SO2NReRf，其中各個(C1-C6)烷基任選地被一個或者多個Z1基團(tuán)取代。
16.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R7選自: a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)鹵代烷基； b)(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或者多個Zw基團(tuán)取代； c)-C(= O)-O-R11、-O-R11、-(C1-C6)烷基-R11 和-(C1-C6)烷基-O-R11，其中各個 R11 獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或者多個Zltl基團(tuán)取代； d)-N(R9)R' -C ( = O)-N(R9)R10' -(C1-C6)烷基-N(R9)R10,其中各個 R9 獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基和(C3-C7)環(huán)烷基，并且各個Rltl獨(dú)立地選自R11、-(C1-C6)烷基-R11、-SO2-R11' -C ( = O) -R11, -C ( = O) OR11 和-C ( = O) N(R9) R11，其中各個 R11 獨(dú)立地選自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)和雜芳基，其中任意芳基、雜環(huán)或雜芳基任選地被一個或者多個Zki基團(tuán)取代；e)- (C2-C6)塊基-(C3-C7)碳環(huán)和-(C2-C6)塊基-芳基，其中任意-(C2-C6)塊基-(C3-C7)碳環(huán)和-(C2-C6)炔基-芳基任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； D-X(C1-C6)烷基，其中-X(C1-C6)烷基被一個或多個Z3基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代，和其中X為O; g)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一個或多個Z2基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； h)芳基、雜芳基和雜環(huán)，其中任意芳基、雜芳基和雜環(huán)被一個或多個Z5基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； i)(C1-C6)鹵代烷基、-(C3-C7)碳環(huán)、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基，其中任意(C1-C6)鹵代烷基、(C3-C7)碳環(huán)、(C2-C6)鏈烯基和(C2-C6)炔基被一個或多個Z6基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代；和 j) -NReRf、-C (O) NReRf 和-(C1-C6)烷基-NReRf，其中(C1-C6)烷基-NReRf 任選地被一個或者多個Z1基團(tuán)取代。
17.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R7選自: a)H、(C1-C6)烷基和(C1-C6)鹵代烷基； b)(C2-C6)炔基和芳基，其中芳基任選地被一個或者多個Zltl基團(tuán)取代； c)(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基被一個或多個Z2基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代； d)芳基，其中芳基被一個或多個Z5基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代；和 e)(C1-C6)鹵代烷基，其中(C1-C6)鹵代烷基被一個或多個Z6基團(tuán)取代和任選被一個或多個Zl基團(tuán)取代。
18.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R7選自: a)(C1-C6) 代烷基;和 b)(C1-C6)鹵代烷基，其中(C1-C6)鹵代烷基被一個或多個Z6基團(tuán)取代和任選被一個或多個Z1基團(tuán)取代。
19.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物，其中R7為:
20.權(quán)利要求1的化合物，選自:
21.藥物組合物，其包括如權(quán)利要求1-20中任一項描述的式I的化合物或其可藥用鹽與可藥用載體的組合。
22.一種治療哺乳動物中HIV病毒的增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC癥狀發(fā)病的方法，其包括向所述哺乳動物給藥如權(quán)利要求1-20中任一項所述的式I的化合物或其可藥用鹽或如權(quán)利要求21描述的組合物。
23.如權(quán)利要求1-20中任一項描述的化合物或其可藥用鹽，用于醫(yī)學(xué)治療。
24.如權(quán)利要求1-20中任一項描述的化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防性或治療性治療哺乳動物中HIV病毒的增殖或AIDS，或用于治療性治療延遲AIDS或ARC癥狀發(fā)病。
25.如權(quán)利要求1-20中任一項描述的化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療哺乳動物中H IV病毒的增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC癥狀發(fā)病。
全文摘要
本發(fā)明提供如本文描述的式I的化合物或其鹽。本發(fā)明還提供包括式I的化合物的藥物組合物，用于制備式I的化合物的方法，用于制備式I的化合物的中間體和使用式I的化合物用于治療哺乳動物中HIV病毒的增殖、治療AIDS或延遲AIDS或ARC癥狀發(fā)病的治療方法。
文檔編號C07D215/48GK103209963SQ201180038443
公開日2013年7月17日 申請日期2011年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月2日
發(fā)明者K·巴巴奧盧, K·比約恩森, 郭洪燕, R·L·哈爾庫姆, J·O·林克, 劉洪濤, M·L·米切爾, 孫建宇, R·W·維維安, 徐連紅, J·泰勒 申請人:吉里德科學(xué)公司