專利名稱：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法
雜環(huán)抗病毒化合物本發(fā)明提供了式I的非核苷化合物及其某些衍生物，它們可以抑制HCV RNA-依賴型RNA病毒聚合酶。這些化合物可用于治療RNA-依賴型RNA病毒感染。它們尤其可用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑，用作HCV復制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范圍內(nèi)慢性肝臟疾病的主導原因(Boyer，N.等人，J.Hepatol. 200032:98-112)。感染HCV的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后發(fā)展為肝細胞癌的危險，因此HCV是肝移植的主要原因。HCV被歸為黃病毒科(Flaviviridae)病毒家族的成員，它包括黃病毒 屬(flaviviruses)、痕疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的Hapaceiviruses (Rice, C. Μ., “黃病毒科病毒及其復制(Flaviviridae: The virusesand their replication) ^, Fields Virology,編者Β·N.Fields, D. M. Knipe 和P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社,Philadelphia, Pa.,第 30 章，931-959，1996)。HCV是一種含有大約9. 4kb的正義單鏈RNA基因組的包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū)(UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長開放閱讀框和短3’ UTR組成。HCV的基因分析已經(jīng)鑒定了 6種主要基因型，它們的超過30%的DNA序列是不同的。已經(jīng)鑒別了 30種以上的亞型。在美國，約70%的被感染個體為Ia型和Ib型感染。Ib型在亞洲是最常見的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh, Clinics in Liver Diseasel9993:693-716 ；J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515:41-63)。遺憾的是，I型感染較2或3型基因型對治療的抗性更強。(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013:223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核衣殼核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也能夠編碼兩種蛋白酶，即由NS2-NS3區(qū)編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和由NS3區(qū)編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特定區(qū)域裂解為成熟肽所必需的。非結(jié)構(gòu)性蛋白5(NS5B)的羧基部分包含RNA依賴性RNA聚合酶。其余的非結(jié)構(gòu)性蛋白(NS4A和NS4B)的功能以及NS5A(非結(jié)構(gòu)性蛋白5的氨基-末端部分)的功能仍然是未知的。據(jù)信大多數(shù)由HCV RNA基因組編碼的非結(jié)構(gòu)性蛋白均與RNA復制有關(guān)。目前被批準的可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶活性的治療手段已經(jīng)被進行了綜述R. G. Gish, Sem.Liver. Dis. , 199919:5 ；Di Besceglie, A. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, 10月199980-85 ；G. Lake-Bakaar,慢性丙型肝炎病毒性肝病的現(xiàn)有和未來的療法(Currentand Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease), Curr. DrugTarg.1nfect Dis. 20033 (3) : 247-253 ;P. Hoffmann等，丙型肝炎病毒感染實驗療法的最新專利(Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection)(1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents200313(11):1707-1723 ；M.P.Walker 等，慢性丙型肝炎治療的希望之星(Promising Candidates for the treatment of chronichepatitis C), Exp. Opin.1nvesting. Drugs200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等，丙型肝炎治療現(xiàn)狀和新興策略(Hepatitis C Therapeutics:Current Status and EmergingStrategies), Nature Rev. Drug Discov. 20021:867-881 ;J. Z. Wu 和 Z. Hong,革巴向 NS5B RNA依賴性 RNA 聚合酶的抗-HCV 化學療法(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerasefor Ant1-HCV Chemotherapy), Curr. Drug Targ. -1nfect. Dis. 20033 (3):207-219。利巴韋林(1-((2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-1h-[i, 2，4]三唑-3-甲酸酰胺；Virazole )是一種合成的非干擾素誘導的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗多種DNA和RNA病毒(包括黃病毒科)的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology, 2000，118:S104-S114)。雖然在單一療法中利巴韋林能夠在40%的患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低至正常，但是它不能降低HCV-RNA的血清水平。利巴韋林還具有明顯的毒性，已知會誘發(fā)貧血。威拉米定(Viramidine)是一種利巴韋林前藥，它能夠在肝細胞中被腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化為利巴韋林。(J. Z. ffu, Antivir. Chem.Chemother. 200617(1):33_9)干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎近十年。IFN是由免疫細胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。已經(jīng)識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素Y。I型干擾素主要由被感染的細胞產(chǎn)生，保護相鄰細胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒(包括HCV)的病毒復制，當單獨用于治療丙型肝炎感染時，IFN能夠抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN能夠使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；２恍业氖?，IFN的效應(yīng)是短暫的。治療中止后導致70%的復發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis, Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質(zhì)從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對IFN進行化學衍生化使得蛋白質(zhì)的藥代動力學性質(zhì)顯著改善。PEGASYS 是干擾素a-2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-丨NTRON .是干擾素a -2b和12kD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224(9) : 13631383 ；A. Kozlowski 和J. M. Harris, J. Control. Release, 200172:217-224)。目前利巴韋林與干擾素-α的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和PEG-1FN(見下文)在54-56%的I型 HCV患者中導致持續(xù)的病毒響應(yīng)(SVR)。就2和3型HCV而言，SVR接近80%(Walker,同上)。不幸的是，組合療法也產(chǎn)生了對臨床具有挑戰(zhàn)性的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)與皮下IFN-α有關(guān)，溶血性貧血與利巴韋林的持續(xù)治療有關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了多種作為抗-HCV治療劑的藥物研發(fā)的潛在分子靶點，包括但不限于NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復制所絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起藥物化學家的濃厚興趣。當相互組合以及與其它生物學活性成分組合使用時，本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽還可用于治療和預防活宿主的病毒感染、特別是丙型肝炎感染和疾病，所述其它生物學活性成分包括但不限于下列成分干擾素、聚乙二醇化的干擾素、利巴韋林、蛋白酶抑制齊[J、聚合酶抑制劑、小型干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物、核苷類似物、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝藥、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥物和抗感染化合物。此類組合療法也可以包括同時或按順序提供本發(fā)明化合物和其它藥物或增效劑，例如利巴韋林及相關(guān)化合物、金剛烷胺及相關(guān)化合物、各種干擾素(例如，干擾素-α、干擾素、干擾素-Y等)以及干擾素的替代形式(例如聚乙二醇化的干擾素)。利巴韋林和干擾素的其它組合產(chǎn)品可以作為額外的組合療法與至少一種本發(fā)明的化合物一起給藥。目前正在研發(fā)的其它干擾素包括alb干擾素-a -2b (Albuferon)、與DUROS —起的IFN-ω、L0CTER0N 和干擾素-a -2b XL。當這些和其它干擾素上市時，它們與本發(fā)明化合物的組合療法的應(yīng)用是可以預期的。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個靶點，正在研發(fā)的化合物包括R-1626、R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pfizer)、VCH-759 (ViroChem)、GS-9190 (Gilead)、A-837093 和 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 和 GSK625433 (Glaxo)、ANA598(Anadys)、VBY708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確認為可以有效地用于治療HCV。臨床試驗中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir, Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 (Intermune)。正處于研發(fā)早期階段的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766(Phenomix)。正在研究的抗-HCV療法的其它靶點包括親環(huán)蛋白抑制劑(它能夠抑制RNA與NS5b的結(jié)合)、硝唑尼特、 西戈斯韋(Celgosivir) (Migenix)、α -葡萄糖酐酶-1抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、Toll樣受體激動劑和免疫刺激劑例如Zadaxin(SciClone)。目前還沒有預防性治療丙型肝炎病毒(HCV)的方法，目前批準的療法(其僅對抗HCV)非常有限。設(shè)計和開發(fā)新的藥物化合物非常重要。本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用的鹽，其中R1、R2、R3和X如下所定義。
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地被鹵素、CV6烷基、Cu鹵代烷基、C1^6烷氧基或羥基取代的2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基，R2是(a)芳基或(b)雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基被(CH2)nNReRd取代并且進一步任選地被一至兩個選自下列的取代基獨立地取代氰基、C^6烷氧基羰基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；?、N，N- 二烷基氨基甲?；?、(CH2) q_2C02H、SO2NH2Xh烷基亞磺?；虲^6烷基磺酰基，η是零，并且R3是CF3、CH2CF3、CHR3aR3b或CR3aR3bR3。，其中⑴R3a、R3b和R3。獨立地選自C^3烷基或OT3,或(ii)當合在一起時，R3a和R3b合在一起是C2_4亞烷基并且儼是C^3烷基、鹵素、氰基或Q_2氟烷基。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中R2是苯基并且R3是CR3aR3bR'其中R3a、R3b和R3。獨立地是Me或⑶3。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是任選地被鹵素、C^6烷基、Cu鹵代烷基、C^6烷氧基或羥基取代的2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基，R2是NRaRb并且R3是CF3XH2CF3、CHR3aR3b或CR3aR3bR'其中(i)R3a、R31^PR3。獨立地選自C1-烷基或OT3，或(ii)當合在一起時，R3a和R3b合在一起是C2_4亞燒基并且R3e是Cu燒基、齒素、氛基或CV2氣燒基。
5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中NRaRb是N1-吡咯烷-3-基甲基-甲磺酰胺。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是2，4-二氧代-四氫-嘧啶-1-基；R2是(a)芳基或(b)雜芳基，其中所述芳基或所述雜芳基被(CH2)nNReRd取代并且進一步任選地被一至兩個選自下列的取代基獨立地取代氰基、C^6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲酰基、N，N- 二烷基氨基甲?；?CH2)0^2CO2H, SO2NH2,C1^6烷基亞磺?；虲^6烷基磺酰基，η是零,并且R3是CF3、CH2CF3> CHR3aR3b或CR3aR3bR3。，其中⑴R3a、R3b和R3。獨立地選自C^3烷基或ra3，或(ii)當合在一起時，R3a和R3b合在一起是C2_4亞烷基并且滬是Cu烷基、鹵素、氰1基或Ci_2氣燒基。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是2，4-二氧代-四氫-嘧啶-1-基，R2是NRaRb并且 R3 是 CF3> CH2CF3' CHR3aR3b 或 CR3aR3bR3c，其中⑴ R3a、R3b 和 R3c 獨立地選自 C1^3 烷基或 CD3,或(ii)當合在一起時，R3a和R3b合在一起是C2_4亞烷基并且儼是Cu烷基、鹵素、氰基或C^2氟燒基。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，選自 N- {4- [7-叔丁基-8-甲氧基-5- (2-氧代-1，2- 二氫-吡啶_3_基)-喹啉-2-基]-苯基}_甲磺酰胺； N- {4- [7-叔丁基-8-甲氧基-5- (6-甲基-2-氧代-1，2- 二氫-吡啶-3-基)-喹啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；和 N- {4- [7-叔丁基-5- (2，4- 二氧代-3，4- 二氫-2H-嘧啶-1-基)-8-甲氧基-喹啉-2-基]-苯基}-甲磺酰胺；或其可藥用鹽。
9.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1至8任意一項所述的化合物。
10.權(quán)利要求1至8任意一項所述的化合物用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的用途。
11.權(quán)利要求1至8任意一項所述的化合物在制備用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
12.用于治療或預防丙型肝炎病毒(HCV)感染的權(quán)利要求1至8任意一項所述的化合物。
13.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，包括向有此需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。
14.權(quán)利要求13所述的方法，還同時包括施用至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種抑制HCV復制的抗病毒劑。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑是干擾素或化學衍生化的干擾素。
17.權(quán)利要求13所述的方法，其中的抗病毒劑選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引物酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
18.通過遞送權(quán)利要求1所述的化合物抑制HCV在細胞中復制的方法。
19.包含權(quán)利要求1所述的化合物和至少一種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑的組合物。
全文摘要
其中的R1、R2、R3和X如本文中所定義的式I化合物是丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑。還公開了用于治療HCV感染和抑制HCV復制的組合物和方法。
文檔編號C07D403/14GK103068819SQ201180038498
公開日2013年4月24日 申請日期2011年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月13日
發(fā)明者J·李, F·X·塔拉馬斯 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司