專利名稱：尼洛替尼鹽及其晶形的制作方法
技術領域：
本申請涉及尼洛替尼鹽和尼洛替尼鹽的晶形。
背景技術：
尼洛替尼，具有下式的4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3- [ [4- (3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯甲酰胺，
權利要求
1.尼洛替尼L-酒石酸鹽的晶形IV。
2.根據(jù)權利要求1的尼洛替尼L-酒石酸鹽的晶形，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在13.6、18. 3、19. 5、21. 9和24. 3度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖；基本如圖60中所繪的X射線粉末衍射圖；在118. 7、136. 2和172. 7 ± 0. 2 ppm處具有信號的固態(tài)13C NMR譜；在100至180 ppm的化學位移范圍內表示最低化學位移的信號與在100至180 ppm的化學位移范圍內的另一信號之間具有12. 0,29. 5和66. 0 ± 0.1 ppm的化學位移差的固態(tài)13C NMR譜；如圖71-72任一所繪的固態(tài)13C NMR譜；及其組合。
3.根據(jù)權利要求2的結晶尼洛替尼L-酒石酸鹽，其特征在于在13.6、18. 3、19. 5,21. 9和24. 3度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖。
4.根據(jù)權利要求3的結晶尼洛替尼L-酒石酸鹽，其特征還在于具有任意一個、兩個、三個、四個或五個選自10. 6、11.3、20. 8、22. 9和25. 0度2 0 土 0. 2度2 0的峰的X射線粉末衍射圖。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的結晶尼洛替尼L-酒石酸鹽，其中晶形是無水的。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項的結晶尼洛替尼L-酒石酸鹽，其中晶形是尼洛替尼單L-酒石酸鹽的晶形。
7.尼洛替尼氫溴酸鹽。
8.根據(jù)權利要求7的尼洛替尼氫溴酸鹽晶形。
9.尼洛替尼氫溴酸鹽晶形，選自 a)I型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4. 8、6. 8、9. 0、9. 6和13. 6度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖51中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； b)II型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在17.3、21.5、24.5和26.5度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰和在20. 8度2 0 土 0. 2度2 0處具有最大值的寬峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖52中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； c)III型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在6.5、8.5、12.3、19.5和`20.6度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖53中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； d)IV型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4. 7,9. 3,11. 3,14. 0和`20.2度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖54中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； e)V型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在7. 4,9. 4,12. 0,14. 8和`16.0度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖55中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； f)VI型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在2. 9、11. 8、12. 8、18. 4和`22.3度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖56中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； g)VII型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在8. 1、12.2、13.8、16.3和`23.3度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖58中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合；h)VIII型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在8. 5、17. 0、19. 2、20. 6和21. 8度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖64中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； i)IX型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在16. 9、18. 7,20. 9,21. 8和,26.7度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖65中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； j) X型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在8. 8,15. 5,18. 6,22. 2和,24.2度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖66中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合；和 k) XI型尼洛替尼氫溴酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在7. 1,14. 1、18.6、21.9和,22.5度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖；基本如圖67中所繪的X射線粉末衍射圖，在129. 8、132. 3和160. 5 ±0.2 ppm處具有信號的固態(tài)13C NMR譜，在100至,180 ppm的化學位移范圍內表示最低化學位移的信號與在100至180 ppm的化學位移范圍內的另一信號之間具有23. 0、25. 5和53. 7 土 0.1 ppm的化學位移差的固態(tài)13C NMR譜，如圖73-74任一所繪的固態(tài)13C NMR譜，及其組合。
10.根據(jù)權利要求9的尼洛替尼氫溴酸鹽的晶形XI，其特征在于在7.1、14. 1、18.6、,21.9和22. 5度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖。
11.根據(jù)權利要求9的尼洛替尼氫溴酸鹽的晶形XI，其特征還在于具有任意一個、兩個、三個、四個或五個選自9. O、11.1、13. 8、15. 2和19. 7度2 0 土 0. 2度2 0的峰的X射線粉末衍射圖。
12.根據(jù)權利要求9至11中任一項的尼洛替尼氫溴酸鹽的晶形，其中晶形是尼洛替尼單氫溴酸鹽的晶形。
13.結晶尼洛替尼鹽，其選自尼洛替尼琥珀酸鹽、尼洛替尼谷氨酸鹽、尼洛替尼醋酸鹽和尼洛替尼L-蘋果酸鹽。
14.尼洛替尼琥珀酸鹽的晶形，選自 a)I型尼洛替尼琥珀酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4. 5,7. 6,11. 3,17. 4和18.7度2 0 土 0.2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，在4. 4、7. 6、11. 3、17. 3和18. 7度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如

圖10中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； b)II型尼洛替尼琥珀酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4.8、9. 5、13. 3、19. 2和21.0度20 土 0.2度20處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖11中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合；和 c)III型尼洛替尼琥珀酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在6. 8、9. 0、10. 4、15. 3和19.4度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖12中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合。
15.尼洛替尼谷氨酸鹽的晶形I，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4.5、5. 5、7. 5、9.0和18.0度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖；基本如圖24中所繪的X射線粉末衍射圖；及其組合。
16.尼洛替尼醋酸鹽的晶形，其選自a)I型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在5. 4、7.6、8. 8度20 土 0. 2度.2 0處具有峰和在18. 4和24. 5度2 0 土 0. 2度2 0處具有最大值的寬峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖37中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； b)II型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在7. 2、7. 8、8. 6、10. 9和13.6度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖38中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； c)III型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在3. 6、6. 7、10. 0、15. 8和.21.2度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖39中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； d)IV型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4. 7,7. 1,9. 5和14. 9度.2 0 土 0. 2度2 0處具有峰和在14.1度2 0 土 0. 2度2 0處具有最大值的寬峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖40中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合； e)V型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在7. 4、11.3、14. 2、14. 9和19.1度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖41中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合；和 f)VI型尼洛替尼醋酸鹽，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在6. 4,10. 8,17. 7,19. 0和.19.7度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖，基本如圖42中所繪的X射線粉末衍射圖，及其組合。
17.尼洛替尼L-蘋果酸鹽的晶形，其特征在于選自以下的數(shù)據(jù)在4.5,7. 5,9. 3、11. 2和15. 2度2 0 土 0. 2度2 0處具有峰的X射線粉末衍射圖；基本如圖43中所繪的X射線粉末衍射圖；及其組合。
18.權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式作為藥物的用途，優(yōu)選用于治療耐藥性慢性髓細胞白血病(CML)。
19.藥物組合物，其包含權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
20.治療患有耐藥性慢性髓細胞白血病(CML)的患者的方法,包括向所述患者給予有效量的權利要求19的藥物組合物。
21.制備尼洛替尼鹽酸鹽的方法，包括制備權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式，并將所述尼洛替尼鹽或固態(tài)形式轉化為尼洛替尼鹽酸鹽。
22.根據(jù)權利要求21的方法，其中轉化步驟包括 a.使尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式與HCl反應；或 b.使尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式與堿反應以得到尼洛替尼堿；并使尼洛替尼堿與HCl反應。
23.權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式在制備尼洛替尼鹽酸鹽中的用途。
24.制備尼洛替尼堿的方法，包括制備權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式，并將所述鹽或固態(tài)形式轉化為尼洛替尼堿。
25.權利要求1-17中任一項的尼洛替尼鹽或其固態(tài)形式在制備尼洛替尼堿中的用途。
全文摘要
已經制備和表征了尼洛替尼鹽及其晶形。
文檔編號C07D401/14GK103038227SQ201180040545
公開日2013年4月10日 申請日期2011年6月21日 優(yōu)先權日2010年6月21日
發(fā)明者M.皮蘭, J.倫德爾 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司