專利名稱：含有支鏈的芳香族化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及涉及特定的含有支鏈的芳香族化合物。本發(fā)明還涉及含有該化合物的保護試劑或其加合物。此外，本發(fā)明涉及使用了該化合物的肽的制造方法、以及包含該肽的制造方法的有機合成方法。
背景技術：
作為肽的制造方法，目前大體上可以分為固相法和液相法。固相法的優(yōu)點是僅通過樹脂的洗滌即可進行反應后的分離純化，但存在的問題是，其是本質(zhì)不均一的相的反應，為了彌補低反應性，有些情況下需要過量使用反應試劑、試劑，或者有些情況下反應的示蹤、以及以加載在載體上的狀態(tài)解析反應產(chǎn)物有困難。另一方面，液相法的優(yōu)點是反應性良好，縮合反應后可通過抽提洗滌、分離等進行中間體肽的純化，但存在的問題是，在偶聯(lián)反應和脫保護的各步驟中，為了除去殘留試劑和/或副產(chǎn)物，需要利用非極性有機溶劑和酸性或堿性水溶液進行的抽提洗滌步驟、和/或結(jié)晶化等分離純化步驟，制造步驟復雜。近年來，為改善上述兩方法的問題進行了努力。專利文獻I和非專利文獻I分別公開了將3，4，5-三(正-十八烷氧基)芐醇型化合物作為羧基等的保護試劑的方法。此外，專利文獻21分別公開了 3，5-二(二十二烷基氧基)芐醇型化合物、2，4_二(二十二烷基氧基)芐醇型化合物、三苯甲基型化合物等保護試劑。若使用這些保護試劑，則能夠在均一的液相中進行反應，該反應后，通過改變?nèi)軇┙M成進行沉淀，僅通過過濾和洗滌即可進行分離純化。然而存在的問題是，這些保護試劑的使用中，因沉淀化而有必要進行反應溶劑蒸餾除去步驟，沉淀物的過濾步驟需要大量時間，或者這些保護試劑不溶或難溶于乙酸酯或甲苯，上述文獻公開的方法很難說是萬能方法。此外，專利文獻5中介紹了以3，4，5_三(正-十八烷氧基)芐醇型化合物作為保護試劑的肽合成反應的例子。然而，該文獻只不過公開了稀薄條件下的有機溶劑之間的特殊的分層分離事例，該事例很難說是一種工業(yè)上的萬能方法。現(xiàn)有技術文獻專利文獻專利文獻1:特開2000-44493號公報專利文獻2:國際公開第2006/104166號小冊子專利文獻3:國際公開第2007/034812號小冊子專利文獻4:國際公開第2007/122847號小冊子專利文獻5:國際公開第2003/018188號小冊子非專利文獻非專利文獻I:Bull .Chem.Soc.Jpn 74，733-738 (2001)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的問題
本發(fā)明的課題是提供:可用于肽等的制造方法的新化合物，所述新化合物易溶于分液操作性良好的乙酸異丙酯，所述肽等的制造方法在各步驟中僅經(jīng)過抽提分離即可將各中間體引導向最終產(chǎn)物，而無需結(jié)晶分離(也稱一鍋合成法)。解決問題的方法本發(fā)明進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過特定的含有支鏈的芳香族化合物能夠解決所述課題，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明包含以下方案。1.式(I)所表示的含有支鏈的芳香族化合物:[化學式I]
權利要求
1.式(I)所表示的含有支鏈的芳香族化合物: [化學式I]
2.根據(jù)權利要求1所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，所述Ra和Rb中的具有至少I個具有I個以上支鏈的脂肪烴基、總支鏈數(shù)為3個以上、且總碳原子數(shù)為14以上且300以下的有機基團是式(C)所表示的基團: [化學式4]
3.根據(jù)權利要求2所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中， 所述式(C)中， R5和R6同時為 氫原子； η0個R7和R8獨立地分別表示氫原子、甲基或乙基； nQ個X2獨立地分別表示單鍵、亞甲基或亞乙基；且R9是氫!原子、甲基或乙基。
4.根據(jù)權利要求1所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，所述Ra和Rb中的具有至少I個具有I個以上支鏈的脂肪烴基、總支鏈數(shù)為3個以上、且總碳原子數(shù)為14以上且300以下的有機基團為式(d)所表示的基團: [化學式6]
5.根據(jù)權利要求1所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，所述Ra和Rb中的具有至少I個具有I個以上支鏈的脂肪烴基、總支鏈數(shù)為3個以上、且總碳原子數(shù)為14以上且300以下的有機基團是式(e)所表示的基團: [化學式9]
6.根據(jù)權利要求5所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，所述式(e)中， H1是Γ5的整數(shù)； n2是Γ5的整數(shù)； H1個R15和R16獨立地分別表示氫原子、甲基或乙基； H1個X3獨立地分別表示單鍵、亞甲基或亞乙基； n2個R17和R18獨立地分別表示氫原子、甲基或乙基； n2個X5獨立地分別表示單鍵、亞甲基或亞乙基； X4是單鍵、亞甲基或亞乙基。
7.根據(jù)權利要求6所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，所述式(e)中， H1個R15和R16獨立地分別表示氫原子或甲基； H1個X3獨立地分別表示單鍵或亞甲基； n2個R17和R18獨立地分別表示氫原子或甲基； n2個X5獨立地分別表示單鍵或亞甲基； X4是單鍵或亞甲基；且 R12 > Ri3 > Ri4> Rl9> R2O 和尺21 是甲基。
8.根據(jù)權利要求1所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，Ra和Rb獨立地分別表示3，,7，11，15-四甲基十六烷基、3，7，11-三甲基十二烷基、2，2，4，8，10，10-六甲基-5-月桂?；?，4，5-三(3，，7’，11’，15’-四甲基十六烷基氧基)芐基、3，5-二(3，，7’，11’，15’-四甲基十六烷基氧基)芐基、式(f)所表示的基團、式(g)所表示的基團、式(h)所表示的基團、式(i)所表示的基團或式(j)所表示的基團: [化學式10]
9.根據(jù)權利要求18中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，X與Z均為氫原 子，且&為氫原子。
10.根據(jù)權利要求rs中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，X為氫原子，Ri 為氫原子，k為1, Z為式(a)所表示的基團，且式(a)中，R2為氫原子，m為0。
11.根據(jù)權利要求廣8中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，X為苯基，k為 1，Z為式(a)所表示的基團，且式(a)中，m為0，并且民與札合起來表示單鍵，從而與環(huán)A 一起形成荷環(huán)。
12.根據(jù)權利要求1-11中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，Q為-0-。
13.根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，Y為羥基。
14.根據(jù)權利要求1-12中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其中，Y是-NHR基。
15.根據(jù)權利要求1所述的含有支鏈的芳香族化合物，其選自下組·2，4-二(2’，3’ - 二氫植基氧基)芐基醇；·3，5- 二(2’，3’ - 二氫植基氧基)芐基醇；·4- (2 ’，3 ’ - 二氫植基氧基)芐基醇；·1_[ (2-氯_5_(2’，3’ - 二氫植基氧基)苯基)]-1_苯基甲胺；·3，4，5-三(2’，3’ - 二氫植基氧基)芐基醇；·3，4，5-三(2’，3’ - 二氫植基氧基)芐基胺；·4- (2 ’，3 ’ - 二氫植基氧基)芐基胺；·2_ [3 ’，4 ’，5 ’ -二 (2 ”, 3 ” - 二氧植基氧基)節(jié)基氧基]_4_甲氧基節(jié)基醇；·4- (2 ’，3 ’ - 二氫植基氧基)-2-甲氧基節(jié)基醇；·4- (2 ’，3 ’ - 二氫植基氧基)-2-甲氧基節(jié)基胺；·4_ (2 ’，3 ’ - 二氧植基氧基)~2~甲基節(jié)基醇；·4- (2 ’，3 ’ - 二氫植基氧基)-2-甲基節(jié)基胺；·2，2，4，8，10，10_六甲基-5-月桂酸(4-羥基甲基)苯基酰胺；·4- (3, 7,11- 二甲基十二燒基氧基)節(jié)基醇；·2-(3，7，11-三甲基十二烷基氧基)-9-苯基芴-9-醇； n16表示23或34的式[化學式16]
16.根據(jù)權利要求f15中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其在20°C的乙酸異丙酯IOOg中的飽和溶解度為廣95重量％。
17.根據(jù)權利要求f15中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物，其在20°C的乙酸異丙酯IOOg中的飽和溶解度為1(Γ95重量％。
18.氨基酸或肽的羧基或酰胺基的保護試劑，其包含權利要求f17中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物。
19.權利要求18所述的保護試劑，其中，氨基酸或肽的保護位點在C末端。
20.含有支鏈的芳香族化合物加合物，其由權利要求f17中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物保護。
21.一種肽的制造方法，其包括步驟(1Γ(4): (1)使權利要求廣17中任一項所述的含有支鏈的芳香族化合物在可溶解該化合物的溶劑中與N-保護氨基酸或N-保護肽的C末端縮合，得到用錨定基團將C末端保護起來的N-保護C-保護氨基酸或N-保護C-保護肽的步驟，所述錨定基團是從該化合物衍生出的保護基團； (2)除去所得N-保護C-保護氨基酸或N-保護C-保護肽的N末端的保護基，得到C-保護氨基酸或C-保護肽的步驟； (3)在所得C-保護氨基酸或C-保護肽的N末端縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (4)除去所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基和C末端的錨定基團，得到肽的步驟。
22.根據(jù)權利要求21所述的方法，其還包括將步驟(5) (7)重復I次以上: (5)除去所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基，得到C-保護肽的步驟； (6)在所得C-保護肽的N末端縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (7)在步驟(6)之后，向反應體系中添加水，將雜質(zhì)抽提分離到水層中的步驟。
23.根據(jù)權利要求21所述的方法，其還包括將步驟(5Γ(7’)重復I次以上: (5)除去所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基，得到C-保護肽的步驟； (6)在所得C-保護肽的N末端，縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (7’ )在步驟(6)之后，向反應體系中添加親水性有機溶劑，將雜質(zhì)抽提分離到親水性有機溶劑層中的步驟。
24.一種有機合成方法，其包括權利要求23中任一項所述的肽制造方法。
25.式(I)所表示的含有支鏈的芳香族化合物: [化學式20]
26.氨基酸或肽的羧基或酰胺基的保護試劑，其包含權利要求25所述的含有支鏈的芳香族化合物。
27.含有支鏈的芳香族化合物加合物，其被權利要求25所述的含有支鏈的芳香族化合物保護。
28.肽的制造方法，其包括步驟(1Γ(4): (1)使權利要求25所述的含有支鏈的芳香族化合物在可溶解該化合物的溶劑中與N-保護氨基酸或N-保護肽的C末端縮合，得到用錨定基團將C末端保護起來的N-保護C-保護氨基酸或N-保護C-保護肽的步驟，所述錨定基團是從該化合物衍生出的保護基團； (2)將所得N-保護C-保護氨基酸或N-保護C-保護肽的N末端的保護基除去，得到C-保護氨基酸或C-保護肽的步驟、 (3)在所得C-保護氨基酸或C-保護肽的N末端縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (4)將所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基和C末端的錨定基團除去，得到肽的步驟。
29.權利要求28所述的方法，其還包括將步驟(5) (7)重復I次以上: (5)除去所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基，得到C-保護肽的步驟； (6)在所得C-保護肽的N末端縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (7)在步驟(6)之后，向反應體系中添加水，將雜質(zhì)抽提分離到水層中的步驟。
30.權利要求28所述的方法，其還包括將步驟(5Γ(7’)重復I次以上: (5)除去所得N-保護C-保護肽的N末端的保護基，得到C-保護肽的步驟； (6)在所得C-保護肽的N末端縮合N-保護氨基酸或N-保護肽，得到N-保護C-保護肽的步驟；和 (7’ )在步驟(6)之后，向反應體系中添加親水性有機溶劑，將雜質(zhì)抽提分離到親水性有機溶劑層中的步驟。
31.一種有機合成方法，其包括權利要求28 30中任一項所述的肽制造方法。
全文摘要
本發(fā)明提供特定的含有支鏈的芳香族化合物。本發(fā)明的含有支鏈的芳香族化合物易溶于分液操作性良好的乙酸異丙酯，能夠用于肽等的制造方法，其中，僅經(jīng)過抽提分離即可引向最終產(chǎn)物，無需在各步驟對各中間體進行結(jié)晶分離。
文檔編號C07C233/25GK103080058SQ20118004191
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月30日 優(yōu)先權日2010年8月30日
發(fā)明者高橋大輔 申請人:味之素株式會社