專利名稱：吡唑并喹啉化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為藥物組合物、特別是儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療用藥物組合物的有效成分有用的吡唑并喹啉化合物。
背景技術(shù)：
排尿功能的重要作用為儲尿和排尿，這些作用通過膀胱與尿道的協(xié)同作用來調(diào)節(jié)。即，儲尿時膀胱平滑肌松弛，尿道括約肌收縮，由此保持尿道阻力高的狀態(tài)，從而保持禁尿。另一方面，排尿時膀胱平滑肌收縮，同時尿道平滑肌松弛，外尿道括約肌的收縮也受到抑制。排尿功能障礙有:儲尿時不能保持尿的膀胱過動癥等儲尿障礙和由于尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降而在排尿時不能充分排出尿的排尿障礙。這兩種障礙有時也會一起出現(xiàn)。在膀胱過動癥等儲尿障礙的治療中，經(jīng)常使用抗膽堿劑。但是，這些藥劑得不到充分的治療效果，并且會出現(xiàn)基于抗膽堿作用的副作用(口干、消化系統(tǒng)癥狀、眼部癥狀、心律不齊等)，因而有時常常會中斷給藥。另外，抗膽堿劑還會使膀胱收縮力下降，因此對于前列腺肥大癥等尿道阻塞伴發(fā)的尿頻、尿失禁是禁忌。排尿障礙是由排尿時的尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降而引起的。關(guān)于引起尿道阻力增加的疾病，廣為人知的是前列腺肥大癥伴發(fā)的排尿障礙，其特征在于因前列腺組織的結(jié)節(jié)性增生而導(dǎo)致尿道阻塞。目前，為了治療前列腺肥大癥伴發(fā)的排尿障礙，使用a i受體拮抗劑(例如，參考非專利文獻(xiàn)I)。尿道阻力增加的其他因素還有糖尿病、衰老、骨髄損傷、骨盆內(nèi)手術(shù)等神經(jīng)障礙引起的排尿時的尿道松弛障礙或者逼尿肌-外尿道括約肌協(xié)同失調(diào)等功能性阻塞。這些疾病的患者中，經(jīng)常存在Ci1受體拮抗劑無效的病例。另一方面，稱為膀胱活動低下、膀胱無收縮或者神經(jīng)源性膀胱等的排尿時的膀胱收縮力低下也會引起排尿障礙。作為降低該排尿時膀胱收縮力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)疾病、骨髄損傷、骨盆內(nèi)手術(shù)導(dǎo)致的神經(jīng)障礙。針對排尿時膀胱收縮力低下的治療劑有作為毒蕈堿受 體激動劑的氯貝膽堿或作為膽堿酯酶抑制劑的溴地斯的明。每一種藥劑均有副作用，作為治療劑的滿意度較低(例如，參考非專利文獻(xiàn)2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收縮力的下降引起的排尿障礙中，可觀察到排尿后的殘尿。增加的殘尿會引起膀胱有效容量的下降，有時會引起尿頻等膀胱過動癥癥狀或稱為腎積水的重度癥狀，因此，期望比目前的治療劑更有效的治療劑。已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系統(tǒng)，神經(jīng)末梢或者局部產(chǎn)生的NO將存在于平滑肌細(xì)胞內(nèi)的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激活。被激活的鳥苷酸環(huán)化酶使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作為其分解酶的磷酸二酯酶(I3DE)分解為5’-GMP。細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度的上升被認(rèn)為大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系統(tǒng)的功能低下會引起平滑肌的松弛障礙。例如，據(jù)報(bào)道，在前述的前列腺肥大癥中出現(xiàn)尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的產(chǎn)生顯著下降(非專利文獻(xiàn)4和5)。作為特異性分解cGMP的I3DE的亞型，已知PDE5、PDE6和TOE9，其中TOE9具有比PDE5和TOE6更高的底物親合性(非專利文獻(xiàn)6)。另外，就各種組織中的表達(dá)分布而言，發(fā)現(xiàn)TOE9在人的前列腺部有高表達(dá)(非專利文獻(xiàn)7)，因此其對下尿路組織中的平滑肌松弛發(fā)揮重要的作用，其抑制劑通過該組織中的cGMP促進(jìn)尿道的松弛。因此，PDE9抑制劑被認(rèn)為對尿道阻力增加引起的排尿障礙有效。由于該抑制劑使尿道阻力減小，因此可以期待對膀胱收縮力下降的排尿障礙也有效。另外，這些排尿障礙的改善所帶來的殘尿減少會改善尿頻等膀胱過動癥癥狀或者避免腎損害。因此，認(rèn)為TOE9抑制劑作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防和/或治療劑是有用的。例如，作為具有TOE5和/或TOE9抑制作用的化合物，在專利文獻(xiàn)I和2中分別公開了下述式(A)和(B)表示的喹喔啉衍生物。另外，在專利文獻(xiàn)3和4中，分別公開了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物作為具有Η)Ε5和/或TOE9抑制作用的化合物。另外，在專利文獻(xiàn)5 12中，公開了吡唑并吡啶衍生物作為具有TOE9抑制作用的化合物。另外，在專利文獻(xiàn)13 17中，公開了下述式(C) (G)表示的化合物，但未具體公開本發(fā)明化合物，并且也未記載這些化合物具有TOE9抑制作用或者能夠用于治療排尿功能障礙。
權(quán)利要求
1.種式(I)的化合物或其鹽，
2.種式(1-1)的化合物或其鹽，
3.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， R1和R2中的一個為氫、鹵素、鹵代低級烷基、低級烷基、-O-低級烷基或低級亞烷基_0_低級燒基， 另一個為式(II)的基團(tuán)， R3為低級亞烷基_(可以被鹵素或-O-低級烷基取代的環(huán)烷基)；低級亞烷基-含氧飽和雜環(huán)；可以被鹵素或-O-低級烷基取代的環(huán)烷基；含氧飽和雜環(huán)；或者可以被低級烷基、低級亞烷基-芳基或-CO-低級亞烷基-O-低級烷基取代的單環(huán)式含氮飽和雜環(huán)， R4和R5為氫， R6為氫或低級燒基， Ra和Rb中的一個為氫，另一個為可以被取代的低級烷基；可以被可被選自G2組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)取代的環(huán)烷基；或者可以被低級亞烷基_(可以被選自G1組中的基團(tuán)取代的芳基)取代的雜環(huán)，或者 Ra和Rb可以與相鄰的氮原子成為一體而形成可以被取代的單環(huán)式含氮雜環(huán)，或者可以形成可以被選自由下列基團(tuán)組成的組中的基團(tuán)取代的多環(huán)式含氮雜環(huán):鹵素；-o-低級烷基；可以被選自G2組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)；低級亞烷基_(可以被選自G1組中的基團(tuán)取代的芳基)；低級燒基；以及低級亞燒基_0_低級燒基。
4.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， R1為氫、鹵代低級烷基、低級烷基或-O-低級烷基， R2為式(II)的基團(tuán)， R3為低級亞烷基_(可以被鹵素或-O-低級烷基取代的環(huán)烷基)；低級亞烷基-含氧飽和雜環(huán)；可以被鹵素或-O-低級烷基取代的環(huán)烷基；含氧飽和雜環(huán)；或者可以被低級烷基、低級亞烷基-芳基或-CO-低級亞烷基-O-低級烷基取代的單環(huán)式含氮飽和雜環(huán)， R4, R5和R6為氫， Ra和Rb與相鄰的氮原子成為一體而形成各自可以被取代的單環(huán)式含氮雜環(huán)。
5.權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， Ra和Rb與相鄰的氮原子成為一體而形成的各自可以被取代的單環(huán)式含氮雜環(huán)為各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基。
6.權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中， Ra和Rb與相鄰的氮原子成為一體而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被選自由下列基團(tuán)組成的組中的I個至3個基團(tuán)取代: -OH ；鹵代低級烷基 ；可以被I個至3個選自由鹵素、鹵代低級烷基和環(huán)烷基組成的組中的基團(tuán)取代的-O-低級烷基；可以被選自G1組中的基團(tuán)取代的芳基；可以被選自G2組中的基團(tuán)取代的雜環(huán)；低級亞烷基-O-環(huán)烷基；-0_環(huán)烷基；-0-(可以被選自G2組中的基團(tuán)取代的雜環(huán))；可以被一個以上的選自由鹵素、鹵代低級烷基、-O-環(huán)烷基、-O-低級烷基和-O-鹵代低級烷基組成的組中的基團(tuán)取代的低級烷基；或者可以被一個以上的選自由鹵素、鹵代低級烷基和環(huán)烷基組成的組中的基團(tuán)取代的低級亞烷基-O-低級烷基。
7.權(quán)利要求6所述的化合物或其鹽，其中， Ra和Rb與相鄰的氮原子成為一體而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被選自由下列基團(tuán)組成的組中的I個至3個基團(tuán)取代: 可以被I個至3個鹵素或環(huán)烷基取代的-O-低級烷基；低級亞烷基-O-環(huán)烷基；-0-環(huán)烷基；可以被一個以上的選自由鹵素、鹵代低級烷基和-O-低級烷基組成的組中的基團(tuán)取代的低級燒基；或者低級亞燒基-O-低級燒基。
8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求4-7所述的化合物或其鹽，其中， R1為低級燒基， R3為低級亞烷基-環(huán)烷基、低級亞烷基_(被兩個鹵素取代的環(huán)烷基)、環(huán)烷基、被兩個鹵素取代的環(huán)烷基、含氧飽和雜環(huán)或者被低級烷基取代的單環(huán)式含氮飽和雜環(huán)。
9.權(quán)利要求1或權(quán)利要求4-7所述的化合物或其鹽，其中， R1為低級烷基， R3為環(huán)烷基或含氧飽和雜環(huán)。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中，所述化合物或其鹽為 7-甲基-8-[(4-丙氧基哌啶-1-基)羰基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，5_二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二 氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(3，3，3_三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(4，4，4_三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(2，2-二氟-3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-環(huán)丁基-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-7_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(環(huán)丙基甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8- {[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基} -7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(4-乙氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7_甲基-1-[(3S)_四氫呋喃-3-基]-1，5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8- {[4-(環(huán)丁基氧基)哌啶-1-基]羰基} -7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1_[(3S)-四氫呋喃-3-基]-1，5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-環(huán)丁基-8- {[ (3S) -4- (3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基} -7-甲基-1，5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 7-甲基-1_[(3S)-四氫呋喃-3-基]-8-{[4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1_[(3S)-四氫呋喃-3-基]-1，5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 8-({4-[(環(huán)丙基氧基)甲基]哌啶-l-基}羰基)-7-甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1, 5- 二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 1-環(huán)戊基-8_{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7_甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[4，3-c]喹啉-4-酮、 或者它們的鹽。
11.種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽以及制藥學(xué)上容許的賦形劑。
12.權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防用或治療用藥物組合物。
13.利要求1所述的化合物或其鹽在制造儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療用藥物組合物中的應(yīng)用。
14.利要求1所述的化合物或其鹽在儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其用于儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療。
16.種儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病的預(yù)防或治療方法，其中，包括向?qū)ο蠼o用有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有PDE9抑制作用、作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療劑和/或預(yù)防劑的有效成分有用的化合物。本發(fā)明人對具有PDE9抑制作用、作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的治療劑和/或預(yù)防劑的有效成分有用的化合物進(jìn)行了研究，確認(rèn)吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明的吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，能夠作為儲尿障礙、排尿障礙以及膀胱泌尿系統(tǒng)疾病等的預(yù)防和/或治療劑使用。
文檔編號C07D471/04GK103097383SQ20118004318
公開日2013年5月8日 申請日期2011年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月7日
發(fā)明者貝澤弘行, 山本博文, 上條一紀(jì), 杉田麻梨, 瀨尾龍志, 山本哲, 鵜飼厚志 申請人:安斯泰來制藥株式會社