專利名稱：由2-氨基丁內(nèi)酯制備氨基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)制備氨基酸的方法。
背景技術(shù)：
如Chem.Ber.(1950)83, 265所描述，通過(guò)甲硫醇鈉(CH3SNa)的反應(yīng)將2ABL標(biāo)準(zhǔn)地轉(zhuǎn)化成甲硫氨酸。在160° C下、在一小時(shí)的持續(xù)時(shí)間內(nèi)在甲苯中以單一步驟進(jìn)行該合成。然而其產(chǎn)量只有44%。根據(jù)US2008/0146840A1，已知由高絲氨酸獲得甲硫氨酸的方法，包括由下面組成的步驟:a)進(jìn)行高絲氨酸的伴隨的N-?；铜h(huán)化反應(yīng)，b)當(dāng)存在酸性或者堿性催化劑時(shí)，使甲硫醇與步驟a)中獲得的2-氨基丁內(nèi)酯N-乙酰胺反應(yīng)，從而獲得甲硫氨酸N-乙酰胺，以及c)將甲硫氨酸N-乙酰胺水解成甲硫氨酸。該方法導(dǎo)致較高的產(chǎn)量，但是其具有以下缺點(diǎn):需要三個(gè)步驟，每個(gè)都必須純化所形成的中間物。此外，高絲氨酸是高度可得到的化合物。其可以通過(guò)化學(xué)途徑獲得。其還可以通過(guò)糖的微生物發(fā)酵而獲得；在這個(gè)主題上存在廣泛的文獻(xiàn)。這個(gè)來(lái)源是更加有吸引力的，因?yàn)楂@得了高絲氨酸的同 分異構(gòu)體L。如現(xiàn)有技術(shù)所顯示，高絲氨酸環(huán)化為2ABL (被保護(hù)的或者沒有保護(hù)的)的步驟是有效的，但是為了考慮其大規(guī)模合成，人們會(huì)面臨最終甲硫氨酸轉(zhuǎn)化步驟的過(guò)低產(chǎn)量，或者面臨高度繁重的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的作者發(fā)現(xiàn)了保護(hù)2ABL的氨基官能團(tuán)的基團(tuán)，以及允許其置換的試劑，所述基團(tuán)能夠引入并且容易去除，并且這是可逆的。因此，它們揭示了高絲氨酸在氨基酸制備中的主要應(yīng)用。本發(fā)明提供了由2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)制備氨基酸或其一種鹽的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2C00H，其中X是這樣的，即χ-表示親核離子，所述方法包括下面的步驟:-用二氧化碳實(shí)現(xiàn)2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)的N-羧化，以及-使由此獲得的2ABL的N-羧基與試劑XH或其鹽反應(yīng)，并且進(jìn)行酸化。如實(shí)例將說(shuō)明的，所述去保護(hù)產(chǎn)量使得有可能由2ABL工業(yè)化合成甲硫氨酸。許多其他氨基酸的工業(yè)合成，例如具有上述式I的這些氨基酸，也是相當(dāng)推薦的。氨基酸一詞是指包括不對(duì)稱碳的任何氨基酸，所述不對(duì)稱碳攜帶基團(tuán)-NH2，基團(tuán)-C00H，-H以及形式為-CH2CH2X的側(cè)鏈，X是根據(jù)本發(fā)明通過(guò)試劑XH或其鹽所提供的，或者形式為-CH2CH2Y的側(cè)鏈，其中Y表示例如通過(guò)水解通過(guò)轉(zhuǎn)化X而得到的基團(tuán)。作為優(yōu)選的實(shí)例，另外可以提到甲硫氨酸、硒代甲硫氨酸、高半胱氨酸以及谷氨酰胺。這種方法還可以制備高半胱氨酸，后者是由其二聚物獲得的。由于具有氨基和羧基的碳是不對(duì)稱的，氨基酸一詞是指其同分異構(gòu)體、L-、D-、或者它們的混合物，并且特別地外消旋混合物中的任何一種。尋求的氨基酸的同分異構(gòu)體或者同分異構(gòu)體的混合物是通過(guò)2ABL的相應(yīng)的同分異構(gòu)體或者同分異構(gòu)體的混合物，以及來(lái)自高絲氨酸的上游而獲得的，本發(fā)明的方法主題并不影響實(shí)體的構(gòu)型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是N-羧基-2-氨基丁內(nèi)酯。這是在2ABL的N-羧化步驟之后包含的中間體化合物。當(dāng)然，其應(yīng)用不限于本合成。當(dāng)存在鼓泡的CO2氣體時(shí)，有利地并且簡(jiǎn)單地實(shí)現(xiàn)N-羧化反應(yīng)。優(yōu)選地，其是在非質(zhì)子性極性溶劑中進(jìn)行的。作為實(shí)例，非質(zhì)子性極性溶劑選自二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮(NMP)。其還可以用超臨界CO2進(jìn)行。該步驟優(yōu)選地在0至50° C之間的溫度下進(jìn)行。該方法的第二個(gè)步驟為使用試劑XH或者后者的鹽。限定X，使得X—是離子，由一個(gè)或數(shù)個(gè)親核性原子組成。更具體地，其能夠作用于被保護(hù)的胺官能團(tuán)的P碳，從而打開內(nèi)酯的環(huán)。其包括富含電子的原子，所述原子通常選自硫、硒、氧、碳原子，然后所述原子結(jié)合至氫、直鏈或分支C1-C6烷基、氮中的至少一個(gè)。作為實(shí)例，為了獲得甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸，X_選自CH3S_和CH3Se_，對(duì)應(yīng)地為了獲得高半胱氨酸和2-氨基_4_SeH_硫代丁酸，X_對(duì)應(yīng)地選自為了獲得2-氨基-4-氰基-硫代丁酸，其還可以是CN_;為了產(chǎn)生谷氨酰胺2-氨基-4-氰基-硫代丁酸可以有利地水解為酰胺基團(tuán)。XH鹽有利地選自金屬鹽，例如堿金屬和堿土金屬。XH試劑或其鹽的濃度 有利地相對(duì)于2-ABL過(guò)量，其優(yōu)選地按反應(yīng)介質(zhì)總重量的重量/重量百分比計(jì)表示為3%至30%。該步驟優(yōu)選地在100至200° C的溫度下發(fā)生。有利地，溫度為130° C的量級(jí)。 本發(fā)明的方法可以應(yīng)用5分鐘至3小時(shí)的時(shí)間。如上面所示，用這種方法有可能獲得氨基酸或其鹽。其鹽有利地選自鈉、鋰、鈣、鋅鹽。為了獲得鹽，可以選擇XH試劑的適當(dāng)鹽。
具體實(shí)施例方式下文中，通過(guò)說(shuō)明由2ABL制備根據(jù)實(shí)施例1和2所述的甲硫氨酸，制備根據(jù)實(shí)施例3所述的高半胱氨酸及其二聚物，以及制備根據(jù)實(shí)施例4、5、6和7所述的硒代甲硫氨酸的下列實(shí)施例的支持，來(lái)說(shuō)明本發(fā)明以及其優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)下面的方案，實(shí)施例1和2描述直接由2ABL (實(shí)施例1)制備甲硫氨酸，以及由2ABL同時(shí)通過(guò)N-羧化-2ABL中間物制備甲硫氨酸(即根據(jù)本發(fā)明(實(shí)施例2)):
f1-NMP (12mL), 3當(dāng)量減eSNacI
Mk — ———^
2-H3PCMHPLCSi定)MH2
R
1 mmol
R=H:2ABL MTNR=COOH: 2-ABL-N-碳酸鹽 / 酯(羧酸鹽 / 酯)實(shí)施例1:肓接由2ABL制備甲硫氨酸該測(cè)試以lmmol2-ABL的規(guī)模進(jìn)行。將2-ABL放置處于1.2mL NMP的溶液中。在20° C下保持?jǐn)嚢?0分鐘，然后添加10.8mL NMP和3當(dāng)量的MeSNa。在攪拌下將放置的反應(yīng)介質(zhì)加熱到150° C持續(xù)I小時(shí)。通過(guò)在HPLC溶劑中簡(jiǎn)易稀釋，來(lái)水解介質(zhì)。實(shí)施例2:根據(jù)本發(fā)明制備甲硫氨酸反應(yīng)方案如下:
(
權(quán)利要求
1.一種由2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)制備氨基酸或其鹽的方法，所述氨基酸具有式1，xch2ch2chnh2cooh，其中X是這樣的，即τ表示親核離子，其特征在于其包括以下步驟: 用二氧化碳實(shí)現(xiàn)2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)的N-羧化，以及 使由此獲得的2ABL的N-羧基與試劑XH或其鹽反應(yīng)，并且進(jìn)行酸化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于Χ_選自CH3S'CH3Se' SH_、SeH_、CN_。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸選自甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于獲得高半胱氨酸以及其二聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于在非質(zhì)子性極性溶劑中進(jìn)行所述N-羧化。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述溶劑選自二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于由2ABL的相應(yīng)形式制備所述氨基酸的L同分異構(gòu)體、D同分異構(gòu)體或者后者的混合物以及特別地外消旋混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于由高絲氨酸獲得2ABL。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于高絲氨酸是所述L同分異構(gòu)體，并且通過(guò)天然來(lái)源的糖的微生物發(fā)酵 而獲得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述氨基酸的鹽選自鈉、鋰、鈣、鋅鹽。
11.N-羧基-2-氨基丁內(nèi)酯以及其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及由2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)制備氨基酸或其鹽的方法，其中所述氨基酸具有式1XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是親核離子，并且其中根據(jù)所述方法，通過(guò)二氧化碳將2-氨基丁內(nèi)酯(2ABL)N-羧化，并且使獲得的2ABL氨基甲酸酯與XH試劑或其鹽反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07C227/18GK103153943SQ201180044081
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2011年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月5日
發(fā)明者羅伯特·于埃, 讓-米歇爾·約爾格爾, 維維安·昂里翁 申請(qǐng)人:安迪蘇法國(guó)聯(lián)合股份有限公司