專利名稱：P2X₄受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有P2X4受體拮抗作用的化合物。
背景技術(shù)：
ATP受體大致分為離子通道型受體的P2X家族和G蛋白耦聯(lián)型受體的P2Y家族，目前為止分別報告了 7種(P2Xi_7)、8種(Ρ2\2，4，6，η_14)的亞型。據(jù)報告作為Ρ2Χ家族的亞型的？2乂4受體(Genebank N0.Χ87763)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)等廣泛顯現(xiàn)。(非專利文獻1、非專利文獻2、非專利文獻3、非專利文獻4、非專利文獻5)
對于以神經(jīng)病理性疼痛(Neuropathic Pain)為首的難治性疼痛,還沒有正確地解開其發(fā)病的原理，在非類固醇系抗炎癥劑(NSAIDs)、嗎啡不起作用的情況下則沒有治療方法。因此，對患者、周圍人的身心造成的負擔非常大。神經(jīng)病理性疼痛大多由于末梢神經(jīng)或者中樞神經(jīng)的損傷而導(dǎo)致，例如由手術(shù)的后遺癥、癌癥、脊髓損傷、帯狀皰疹、糖尿病性神經(jīng)炎、三叉神經(jīng)痛等所引起。最近，井上等人使用可以檢測出異常性疼痛病(allodynia)、損傷了脊髄神經(jīng)的動物模型，驗證了神經(jīng)病理性疼痛中的P2X受體的參與。并且，發(fā)表了通過在脊髄的小膠質(zhì)細胞中顯現(xiàn)的P2X4受體而誘導(dǎo)神經(jīng)損傷性的異常性疼痛(特別是allodynia)。(非專利文獻
6、非專利文獻7、專利文獻I)
因此，抑制P2X4受體作用的物質(zhì)作為傷害性疼痛(nociceptive pain)傷害性疼痛、炎癥性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛中的疼痛的預(yù)防劑或者治療劑而受到期待。專利文獻2中報告了下面的通式(A)
權(quán)利要求
1.下面的通式(I)所示的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R1和R2可以相同或不同，為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基或氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R3為氫原子或碳原子數(shù)I 8的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R4為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被羥基取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、鹵素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的_■燒基氣基、碳原子數(shù)I 8的燒基橫酸基氣基、可以具有取代基的苯橫酸基氣基、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R4為可以具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、輕基、硝基、氛基、氣基、碳原子數(shù)I 8的燒基氣基和碳原子數(shù)2 8的_■燒基氣基中的基團作為取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R4為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基或可以具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子和硝基中的基團作為取代基的苯磺?；被?br> 7.根據(jù)權(quán)利要求I 6中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中， 為苯環(huán)或吲哚環(huán)。
9.下面的通式(II)所示的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R11和R12可以相同或不同，為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基或氨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R13為氫原子或碳原子數(shù)I 8的烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R14為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被羥基取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、鹵素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基磺?；被?、可以具有取代基的苯磺?；被?、可以具有取代基的苯基或可以具有取代基的雜環(huán)基。
13.根據(jù)權(quán)利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R14為可以具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基和碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基中的基團作為取代基的四唑基、三唑基、吡啶基、咪唑基、噁唑基或噻唑基。
14.根據(jù)權(quán)利要求9 11中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R14為氫原子、碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子、羥基、氰基、氨基、碳原子數(shù)I 8的烷基氨基、碳原子數(shù)2 8的二烷基氨基或可以具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、鹵素原子和硝基中的基團作為取代基的苯磺酰基氨基。
15.根據(jù)權(quán)利要求9 14中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，
16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的通式(II)所示的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，Rn、R12、R13 和
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽，其中，R為可以具有選自碳原子數(shù)I 8的烷基、碳原子數(shù)I 8的烷氧基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷基、被I 3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)I 8的烷氧基、羥基、氨基、硝基或鹵素中的取代基的苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或噻吩基。
18.P2X4受體拮抗劑，其含有權(quán)利要求I 17中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
19.神經(jīng)病理性疼痛的預(yù)防或治療劑，其含有權(quán)利要求I 17中任一項所述的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽作為有效成分。
全文摘要
下面的通式(II)(式中，R11和R12可以相同或不同，表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基，R13表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基，R14表示氫原子、碳原子數(shù)1～8的烷基、碳原子數(shù)1～8的烷氧基、被1～3個鹵素原子取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、被羥基取代的碳原子數(shù)1～8的烷基、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、氨基、碳原子數(shù)1～8的烷基氨基、可以具有取代基的苯磺?；被蚩梢跃哂腥〈碾s環(huán)基等，并且式(7)表示萘環(huán)、四氫萘環(huán)或茚滿環(huán))所示的化合物或其在藥理學(xué)上容許的鹽作為P2X4受體拮抗劑使用。
文檔編號C07D413/10GK103237794SQ20118004689
公開日2013年8月7日 申請日期2011年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者潮田勝俊, 佐久間詔悟, 天童溫, 今井利安, 井上和秀 申請人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會社