專利名稱：(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸鈉鹽的新結(jié)晶型的制作方法
(4- {4-[5- (6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸鈉鹽的新結(jié)晶型本發(fā)明涉及(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸鈉鹽的新穎結(jié)晶型及包含這類固體形式的藥物組合物，及制造這類新穎形式的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及這種新穎結(jié)晶型及其組合物(單獨(dú)或與一或多種治療劑組合)在治療各種病況，具體是治療與DGATl活性相關(guān)的病況或疾病中的用途。WO 2007/126957描述一化合物種屬，其被視為DGATl的抑制劑，且因此可用于治療病況或疾病，例如炎性疾病，如肥胖、糖尿病及相關(guān)代謝疾病。該文獻(xiàn)的實(shí)施例5-1揭示具有以下結(jié)構(gòu)式⑴的化合物(4-{4-[5-(6_三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}_環(huán)己基)_乙酸:
權(quán)利要求
1.一種式(II)的(4-{4-[5-(6_三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基)-環(huán)己基)-乙酸鈉鹽的結(jié)晶型:
2.如權(quán)利要求1的結(jié)晶型，其呈變體C、N或0的形式。
3.如權(quán)利要求1或2的結(jié)晶型，其呈變體C的形式。
4.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其于25°C及0%至70%范圍的相對濕度下保持干燥。
5.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其于25°C及0%至80%范圍的相對濕度下保持干燥。
6.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其包含至少80、85、90、95%或99重量％的所述變體。
7.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其包含至少95%或99重量％的所述變體。
8.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其X射線粉末衍射圖在5.9及17.0度2 0 (±0.1度)(CuKa A= 1.5418 A)具有峰或X射線粉末衍射圖實(shí)質(zhì)上如圖2.3中所示。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其在約22°C溫度的粉末X射線衍射圖包含選自5.9、17.0、19.6,22.5,23.6、28.4及30.0的4或更多個(gè)2 0值(±0.1度)(CuKa X= 1.5418 A)
10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其還在約22°C溫度的粉末X射線衍射圖包含選自5.9、17.0、19.6、22.5、23.6、28.4及30.0的5或更多個(gè)2 0值(±0.1 度)(CuKaA= 1.5418 A)
11.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其固態(tài)19FNMR光譜包含在-67.6 (±0.2) ppm 的峰。
12.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其熔點(diǎn)在246.(TC (±2.4)起始及在250.10C (±2.5)最大。
13.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的結(jié)晶型，其呈變體C的形式，其具有在126°C(±2.5)吸熱的差示掃描熱量測定溫譜圖。
14.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的結(jié)晶型及一或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
15.如權(quán)利要求14的組合物，其包含其他治療劑。
16.如權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的結(jié)晶型或如權(quán)利要求14或15的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防與DGATl活性相關(guān)的病況或疾病。
17.一種治療或預(yù)防與DGATl活性相關(guān)的病況或疾病的方法,所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的結(jié)晶型或治療有效量的權(quán)利要求14或15的藥物組合物給予需要的對象。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述對象是哺乳動(dòng)物。
19.如權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的結(jié)晶型或如權(quán)利要求14或15的藥物組合物的用途，其是用于制造治療或預(yù)防動(dòng)物，特別是人類，與DGATl活性相關(guān)的病況或疾病的藥劑。
20.一種制造變體C的方法，其包含以下步驟: (a)將式(II)的化合物溶于溶劑體系中，其中該溶劑體系是二甲亞砜(DMSO)，或四氫呋喃與乙醇的混合物； (b)添加⑴選自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶劑；或(ii)水與選自乙腈、甲苯及甲基叔丁基醚的溶劑的混合物，其中水含量為0.25至3體積/體積％，或(iii)反溶劑，諸如庚烷； (c)過濾步驟(b)結(jié)束所獲得的混合物； (d)任選干燥所述 晶體。
全文摘要
本發(fā)明涉及(4-{4-[5-(6-三氟甲基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-苯基}-環(huán)己基)-乙酸鈉的新穎結(jié)晶型，及其于治療或預(yù)防動(dòng)物，特別是人類，與DGAT1活性相關(guān)病況或疾病中的用途。本發(fā)明還涉及制造這類新穎結(jié)晶型的方法。
文檔編號C07D401/12GK103153981SQ201180048559
公開日2013年6月12日 申請日期2011年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月7日
發(fā)明者P·A·薩頓, M·J·吉爾吉斯, 梁康平, M·普拉謝德, E·B·維爾霍爾 申請人:諾華有限公司