專(zhuān)利名稱(chēng)：L-巖藻糖的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以D-半乳糖醛酸或其鹽為原料或者以果膠或果膠質(zhì)為原料制造L-巖藻糖的方法。
背景技術(shù)：
巖藻糖(6-脫氧-半乳糖)是所謂的稀有單糖的一個(gè)實(shí)例。在來(lái)自許多不同來(lái)源的各種各樣的天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)有巖藻糖，其同時(shí)以D型和L型存在。L-巖藻糖存在于幾種人乳寡糖中、海膽的卵中和蛙卵中，并存在于來(lái)自諸如海藻(以巖藻依聚糖的形式，即硫酸化的巖藻糖聚合物)、黃蓍膠、馬鈴薯、獼猴桃、大豆、翼豆品種、加拿大油菜等植物的多糖中。在植物物質(zhì)中，巖藻糖通常與植物多糖聯(lián)結(jié)，其往往呈在多糖鏈的末端或者鏈內(nèi)具有L-吡喃巖藻糖基單元的高度支化的結(jié)構(gòu)。人或動(dòng)物糖蛋白的N-糖基鏈和O-糖基鏈均可包含與碳水化合物鏈的末端連接的L-巖藻糖。此外，來(lái)自各種細(xì)菌、真菌和微藻類(lèi)的胞外多糖也含有L-巖藻糖。由于L-巖藻糖在治療各種疾病狀況(例如與人免疫系統(tǒng)有關(guān)的腫瘤、炎性狀況和失調(diào))的醫(yī)療領(lǐng)域中的潛力，近期對(duì)其的關(guān)注越來(lái)越多。L-巖藻糖在化妝品領(lǐng)域中也具有多種用途，例如用作皮膚保濕劑、皮膚再生劑和抗衰老劑，或者用于預(yù)防表皮(皮膚)炎癥。盡管本領(lǐng)域中已知以酶或微生物輔助的方式來(lái)生產(chǎn)巖藻糖，不過(guò)L-巖藻糖通常獲自天然來(lái)源或者通過(guò)對(duì)常見(jiàn)單糖進(jìn)行化學(xué)修飾而制得(參見(jiàn)對(duì)L-巖藻糖的綜述:P.T.Vanhooren 等，J.Chem.Technol.Biotechnol.74, 479 (1999)及該文中引用的文獻(xiàn))。關(guān)于從天然來(lái)源生產(chǎn)巖藻糖，能夠通過(guò)例如萃取而從生物質(zhì)、優(yōu)選從藻類(lèi)中分離出包含巖藻糖的寡糖，使該寡糖水解產(chǎn)生包含巖藻糖以及相關(guān)糖類(lèi)和/或其衍生物的復(fù)雜混合物。從混合物中回收巖藻糖通常需要成熟的分離技術(shù)，例如以陰離子或陽(yáng)離子交換樹(shù)脂進(jìn)行的處理或?qū)游?、透析、分步結(jié)晶`等，這取決于相伴的糖類(lèi)或糖相關(guān)的化合物的性質(zhì)。關(guān)于化學(xué)合成巖藻糖，已經(jīng)公開(kāi)的是對(duì)常見(jiàn)單糖進(jìn)行化學(xué)修飾。對(duì)D-半乳糖的C-6碳進(jìn)行脫氧得到了 D-巖藻糖；不過(guò)，由于無(wú)法大量獲得L-半乳糖，因而該方法對(duì)于合成L-巖藻糖而言并不實(shí)用。經(jīng)過(guò)涉及眾多中間物的復(fù)雜反應(yīng)序列，可以從L-阿拉伯糖獲得L-巖操糖。在D-匍萄糖中反轉(zhuǎn)C-5的構(gòu)象并對(duì)C-6脫氧會(huì)在多步過(guò)程中提供L-巖操糖。由D-甘露糖開(kāi)始，需要在C-1上進(jìn)行立體選擇性鏈延長(zhǎng)并使末端二醇部分?jǐn)嗔褋?lái)生成L-巖操糖。6-脫氧己糖L-鼠李糖需要進(jìn)行OH-反轉(zhuǎn)(即，在C-2和C-4的反轉(zhuǎn))來(lái)形成L-巖藻糖。迄今為止，D-半乳糖看上去是制造L-巖藻糖的最合適的原料，原因是不需要進(jìn)行反轉(zhuǎn):使C-1甲?；€原并使C-6伯醇羥基氧化為甲酰基可形成L-巖藻糖。上述方法的共同特征在于，必須對(duì)不應(yīng)當(dāng)經(jīng)歷該方法中的構(gòu)象反轉(zhuǎn)、脫氧、還原和/或氧化步驟的羥基進(jìn)行臨時(shí)保護(hù)。常常要求選擇性技術(shù)的諸多保護(hù)/脫保護(hù)步驟使這些方法變得冗長(zhǎng)而繁重。另外，在一些情況中，需要進(jìn)行費(fèi)力的色譜分離以使中間物與副產(chǎn)物分離。以上提及的缺點(diǎn)阻礙了努力大規(guī)模制造L-巖藻糖。因此，仍然迫切需要提供可以增加擴(kuò)大規(guī)模的機(jī)會(huì)并促進(jìn)產(chǎn)生低成本方法的替代性L-巖藻糖合成路徑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在第一方面提供一種用于制備L-巖藻糖的方法,其中，由果膠制造L-巖藻糖前體，并由所述L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖。在第二方面中，本發(fā)明提供一種由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-巖藻糖的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-巖藻糖前體，并由所述L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖。此外還提供了 L-巖藻糖前體。
具體實(shí)施例方式有機(jī)化合物的化學(xué)合成通常遵循利用保護(hù)和脫保護(hù)策略的多步合成途徑。制備適當(dāng)?shù)匮b配有掩蔽基團(tuán)的中間物并在發(fā)生所需的化學(xué)轉(zhuǎn)化后除去它們需要技術(shù)時(shí)間并經(jīng)常需要的分離/純化努力,這些因素延長(zhǎng)了整個(gè)合成過(guò)程并增加了成本。本發(fā)明人提供了合成L-巖藻糖的較短途徑，該途徑起始于容易獲得的D-半乳糖醛酸或其鹽，或起始于容易獲得的果膠(也稱(chēng)為“果膠類(lèi)”或“果膠質(zhì)”)，其中，與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，減少了對(duì)OH-保護(hù)的需求。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在該過(guò)程中不使用OH-保護(hù)。另外，使用的中間物優(yōu)選是結(jié)晶性材料。結(jié)晶或重結(jié)晶是將產(chǎn)物與反應(yīng)混合物分離、使其與污物分離和獲得純物質(zhì)的最簡(jiǎn)單最廉價(jià)的方法之一。利用結(jié)晶的分離或純化使得整個(gè)工藝過(guò)程穩(wěn)健并具有成本效益，因此相比于其他過(guò)程來(lái)說(shuō)具有優(yōu)勢(shì)和吸引力。此外，所述方法能夠高效地大規(guī)模執(zhí)行，從而提高了商業(yè)上可行地生產(chǎn)L-巖藻糖的可能性。本發(fā)明的第一方面提供了一種由果膠制備L-巖藻糖的方法，所述方法包括以下步驟:a)由果膠制造L-巖藻糖前體，和b)由所述L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖(化合物I)。本發(fā)明第一方面中 的術(shù)語(yǔ)“L-巖藻糖前體”是指在反應(yīng)序列中處于果膠與L-巖藻糖之間的中間化合物。例如，在方案I中，化合物5及其鹽、化合物4、化合物4’及其鹽、以及化合物3、3’和2各自均為L(zhǎng)-巖藻糖前體。此外，在方案2中，化合物6、7和8各自均為L(zhǎng)-巖藻糖前體。一種L-巖藻糖前體可以轉(zhuǎn)化為另一種L-巖藻糖前體。各轉(zhuǎn)化步驟(a)和(b)可包括至少一個(gè)合成步驟，其中，所形成的化合物在進(jìn)行至后續(xù)的合成步驟之前可以被分離或不被分離。
權(quán)利要求
1.一種由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-巖藻糖的方法，所述方法包括以下步驟: a)由D-半乳糖醛酸或其鹽制造至少一種L-巖藻糖前體；和 b)由所述至少一種L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯；和 b)由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯的所述步驟包括:用NaBH4處理D-半乳糖醛酸或D-半乳糖醛酸鹽。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由D-半乳糖醛酸或其鹽制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯；和 b)由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸燒基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述方法的步驟a)包括:由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯的步驟，和由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的步驟。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中，由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的所述步驟包括位置選擇性溴化。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法,其中，由L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯的步驟包括:用HBr/AcOH處理L-半乳糖酸內(nèi)酯，并隨后進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的烷醇分解以得到6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯；和 b)由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述方法的步驟a)包括:由D-半乳糖醛酸或其鹽制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的步驟，和由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯的步驟。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯包括利用催化氫解進(jìn)行脫溴。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，用Pd-C/H2還原6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸甲酯。
12.如權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法的步驟b)包括由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
13.如權(quán)利要求8 12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，用硼氫化物鹽、優(yōu)選用四氫硼酸鈉將L-巖藻糖酸內(nèi)酯還原為L(zhǎng)-巖藻糖。
14.如權(quán)利要求8 12中任一項(xiàng)所述的方法，其中，由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖包括以下步驟: 保護(hù)巖藻糖酸內(nèi)酯的仲羥基， 將受保護(hù)的巖藻糖酸內(nèi)酯衍生物還原為受保護(hù)的巖藻糖，和 使所述受保護(hù)的巖藻糖脫去保護(hù)以得到巖藻糖。
15.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法包括水解果膠以產(chǎn)生D-半乳糖醛酸或其鹽。
16.一種由果膠制備L-巖藻糖的方法，所述方法包括以下步驟: a)由果膠制造至少一種L-巖藻糖前體；和 b)由所述至少一種L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)水解果膠以生成D-半乳糖醛酸或其鹽作為L(zhǎng)-巖藻糖前體；和 b)由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-巖藻糖。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由果膠制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯；和 b)由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
19.如權(quán)利要求17或18所述的方法，其中，所述方法的步驟a)包括:由果膠制造D-半乳糖醛酸或其鹽，和由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖B.Y-內(nèi)酯。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，由D-半乳糖醛酸或其鹽制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯的步驟包括:用NaBH4處理D-半乳糖醛酸鹽。
21.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由果13父制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸燒基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酷；和 b)由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸燒基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中，所述方法的步驟a)包括:由果膠制造L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯的步驟，和由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y -內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的步驟。
23.如權(quán)利要求22所述的方法， 其中，由L-半乳糖酸、L-半乳糖酸鹽或L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的所述步驟包括位置選擇性溴化。
24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中，由L-半乳糖酸Y-內(nèi)酯制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯的步驟包括:用HBr/AcOH處理L-半乳糖酸內(nèi)酯，并隨后進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的烷醇分解以得到6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯。
25.如權(quán)利要求16所述的方法，其中，所述方法包括以下步驟: a)由果膠制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯，和b)由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述方法的步驟a)包括:由果膠制造6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯的步驟，和由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯的步驟。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中，由6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸烷基酯或6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖酸內(nèi)酯包括利用催化氫解進(jìn)行脫溴。
28.如權(quán)利要 求27所述的方法，其中，用Pd-C/H2還原6-溴-6-脫氧-L-半乳糖酸甲酯。
29.如權(quán)利要求16 24中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述方法的步驟b)包括由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖。
30.如權(quán)利要求25 29中任一項(xiàng)所述的方法，其中，用硼氫化物鹽、優(yōu)選用四氫硼酸鈉將L-巖藻糖酸內(nèi)酯還原為L(zhǎng)-巖藻糖。
31.如權(quán)利要求25 29中任一項(xiàng)所述的方法,其中，由L-巖藻糖酸內(nèi)酯制造L-巖藻糖包括以下步驟: 保護(hù)巖藻糖酸內(nèi)酯的仲羥基， 將受保護(hù)的巖藻糖酸內(nèi)酯衍生物還原為受保護(hù)的巖藻糖，和 使所述受保護(hù)的巖藻糖脫去保護(hù)以得到巖藻糖。
32.如前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中，L-巖藻糖醇是L-巖藻糖前體，并且所述方法的步驟b)還包括以下步驟: 將L-巖藻糖醇亞異丙基化為2，3:4，5- 二 -O-亞異丙基-L-巖藻糖醇， 將2，3: 4，5- 二 -O-亞異丙基-L-巖藻糖醇氧化為二 -O-亞異丙基-L-巖藻糖，和 使2，3:4, 5- 二 -O-亞異丙基-L-巖操糖醇脫去保護(hù)成為L(zhǎng)-巖操糖。
33.一種如下式A所示的化合物，其中，R是具有I 6個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基或帶支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和正己基等，優(yōu)選甲基。
全文摘要
本發(fā)明提供第一方面，制備L-巖藻糖的方法，其中，由果膠制造L-巖藻糖前體，并由L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖；第二方面，由D-半乳糖醛酸或其鹽制備L-巖藻糖的方法，其中，由D-半乳糖醛酸或其鹽制得L-巖藻糖前體，并由L-巖藻糖前體制造L-巖藻糖；以及由下式A所示的L-巖藻糖前體，其中，R是具有1～6個(gè)碳原子的直鏈飽和烴基或帶支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和正己基等，優(yōu)選甲基。
文檔編號(hào)C07H3/02GK103228666SQ201180049702
公開(kāi)日2013年7月31日 申請(qǐng)日期2011年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者A·施羅文, 吉拉·德卡尼, 克里斯托夫·羅里格, I·維拉斯達(dá)斯, I·菲格羅阿·佩雷茲, M·海德羅斯, J·博泰特, 拉爾斯·克雷格爾, P·科瓦斯-本澤斯, F·霍瓦特, C·里辛格, G·皮帕 申請(qǐng)人:格力康公司