專利名稱：作為MetAP-2抑制劑的吡咯烷酮的制作方法
作為MetAP-2抑制劑的吡咯烷酮本發(fā)明涉及式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，
權利要求
1.式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，
2.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物,其中 R1是指苯基、芐基、萘基或聯(lián)苯基，其未取代或被Hal、CN、NHCOA, NHSO2A, SO2A和/或CONH2單_、二 _、三_、四-或五取代；A 或(CH2) nHet。
3.根據權利要求1或2的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其中R2 是指[C(R4)2]nAr2、CH [B(OH)2] CH2Het' (CH2)nCyc,
4.根據權利要求1-3的一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其中 R3 是指 0H、N3、NH2*F。
5.根據權利要求1-4的一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其中 Het是指噠嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并[1,4] 二氧雜環(huán)己烯基、苯并二氫批喃基、哌嗪基、嗎啉基、四氫吡喃基、喹啉基、異喹啉基、異吲哚基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、嘧啶基、吲唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、苯并噻唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、哌唳_1_基、卩比略燒-1-基、[1,2]氧雜氣雜環(huán)己燒-2-基、[I, 2, 5]氧雜二氣雜環(huán)己燒-2-基、[1,3]氧雜氮雜環(huán)己烷-3-基或六氫嘧啶基，其未取代或被A、0A、COOA, COA、CHO、(CH2)nC0NH2、(CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, SO2A, NHSO2A, =0 和 / 或 Het1 單-、二 -或三取代。
6.根據權利要求1-5的一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其中 Het1是指噠嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1 -基、吡咯烷-1 -基、四氫吡喃基、[I, 2]氧雜氮雜環(huán)己烷-2-基、[I, 2，5]氧雜二氮雜環(huán)己烷-2-基、[I, 3]氧雜氮雜環(huán)己燒_3_基或六氫喃唳基，其未取代或被A和/或OA單-、二-或二取代。
7.根據權利要求1-6的一項或多項的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其中 R1是指苯基、芐基、萘基或聯(lián)苯基，其未取代或被Hal、CN、NHCOA, NHSO2A, SO2A和/或CONH2單_、二 _、三_、四-或五取代；A 或(CH2)nHet,R2 是指[C(R4)2JnAr2, (CH2) nCyc、CH [B(OH)2] CH2Het、
8.根據權利要求1的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其選自
9.根據權利要求1-8的式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體的制備方法，其特征在于， a)使式II的化合物
10.藥劑，其包含至少一種根據權利要求1-8的式I的化合物和/或其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，以及任選賦形劑和/或輔助劑。
11.根據權利要求1-8的式I的化合物及其可藥用鹽、互變異構體和立體異構體，包括它們所有比率的混合物，其用于治療腫瘤、腫瘤轉移、腎小球系膜細胞的增殖性疾病、血管瘤、增殖性視網膜病、類風濕性關節(jié)炎、動脈粥樣硬化新生血管形成、牛皮癬、眼部新生血管形成、骨質疏松癥、糖尿病和肥胖癥、淋巴性白血病、淋巴瘤、瘧疾和前列腺肥大。
12.根據權利要求11的化合物,其中所述腫瘤病選自下述部位的腫瘤:鱗狀上皮、膀胱、胃、腎、頭頸、食道、子宮頸、甲狀腺、腸、肝、腦、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系統(tǒng)、胃、喉、肺、皮膚，單核細胞白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌、成膠質細胞瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。
13.根據權利要求1-8的式I的化合物和/或其生理學可接受的鹽，其用于治療腫瘤，其中將治療有效量的式I的化合物與選自下述的化合物聯(lián)合給藥:1)雌激素受體調節(jié)劑、2)雄激素受體調節(jié)劑、3)類維生素A受體調節(jié)劑、4)細胞毒素劑、5)抗增殖劑、6)異戊烯-蛋白轉移酶抑制劑、7) HMG-CoA還原酶抑制劑、8) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
14.根據權利要求1-8的式I的化合物和/或其生理學可接受的鹽，其用于治療腫瘤，其中將治療有效量的式I的化合物與放射療法和下述的化合物聯(lián)合給藥:1)雌激素受體調節(jié)劑、2)雄激素受體調節(jié)劑、3)類維生素A受體調節(jié)劑、4)細胞毒素劑、5)抗增殖劑、6)異戊烯-蛋白轉移酶 抑制劑、7) HMG-CoA還原酶抑制劑、8) HIV蛋白酶抑制劑、9)逆轉錄酶抑制劑和10)其它血管生成抑制劑。
全文摘要
式I的化合物是甲硫氨酸氨肽酶的抑制劑并可用于治療腫瘤，其中R1、R2、R3和R4具有權利要求1中指示的含義。
文檔編號C07D409/12GK103153951SQ201180049753
公開日2013年6月12日 申請日期2011年9月14日 優(yōu)先權日2010年10月13日
發(fā)明者T.海因里希, F.岑克, M.卡爾德里尼, D.穆西爾 申請人:默克專利股份公司