專利名稱：制備苯并咪唑衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備苯并咪唑衍生物的新方法、所述苯并咪唑衍生物的中間體以及制備所述中間體的方法，所述苯并咪唑衍生物表現(xiàn)出作為香草素受體(vanilloidreceptor)(辣椒素受體(capsaicin receptor);瞬時受體電位通道、香草素亞族成員I ;TRPV-1 ;香草素受體-1 ；VR-1)的拮抗劑的功效。
背景技術(shù)：
為本發(fā)明的苯并咪唑衍生物的香草素受體一直被假定為是辣椒素(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受體，其中辣椒素為辣椒的活性成分。1997年Caterina等人克隆了上述受體，其被稱作香草素受體亞型1(以下稱作“VR-1”)(Caterina等，Nature，1997，389，816)。分布在人體內(nèi)的細(xì)的無髓鞘神經(jīng)元(C-纖維)和薄的有髓鞘神經(jīng)元(A-纖維)中的VR-1由外部刺激或內(nèi)部刺激激活，使得諸如鈣、鈉等的陽離子被集中引入神經(jīng)纖維的末端，并由此已知為能應(yīng)答疼痛刺激的離子通道。有報道稱，激活VR-1的外部刺激包括熱刺激或由酸引起的有害刺激，以及香草素化合物(Tominaga等，Neuron, 1998，21，531)，且已知內(nèi)部刺激為諸如12-氫過氧化二十碳四烯酸(12-HPETE)的白三烯代謝物(Hwang等，PNAS, 2000，97，3655)和諸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar 等，Nature, 2000, 408, 985)。基于這種生理作用，VR-1作為在將各種外部有害刺激傳輸至體內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞中起重要作用的集成式調(diào)節(jié)器已引人關(guān)注。近來，準(zhǔn)備了去除了 VR-1基因的敲除小鼠(Caterina等，Science, 2000, 288，306)，且其疼痛反應(yīng)與正常小鼠的疼痛反應(yīng)在普通刺激方面沒有顯著的不同，但其疼痛反應(yīng)在熱刺激、熱痛覺過敏等方面顯著降低，從而證實(shí)了VR-1在有害刺激方面的重要性。VR-1主要在體內(nèi)的初級感覺神經(jīng)元中表達(dá)(Caterina等，Nature, 1997，389，816)，且這些感覺神經(jīng)元對調(diào)節(jié)人體內(nèi)部器官(包括皮膚、骨組織、膀胱、胃腸道、肺等)的功能是必需的。此外，認(rèn)為VR-1對調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂或細(xì)胞信號是重要的，同時分布于整個體內(nèi)或包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎、胃或T-細(xì)胞的其它神經(jīng)細(xì)胞中(Nozawa 等，Neuroscience Letter, 2001, 309, 33 ；Yiangouet 等，Lancet (North AmericaEdition)，2001，357，1338 ；Birder 等，PNAS, 2001，98，13396)。關(guān)于此，基于VR-1活性調(diào)節(jié)的疾病包括疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神經(jīng)性疼痛，術(shù)后疼痛，偏頭痛，關(guān)節(jié)痛，神經(jīng)病，神經(jīng)損傷，糖尿病神經(jīng)病變，神經(jīng)源疾病，神經(jīng)性皮炎，中風(fēng)，膀胱過度活動癥，腸道易激綜合癥，諸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸問題，皮膚、眼睛和粘膜的刺激，瘙癢癥，發(fā)熱，胃-十二指腸潰瘍，炎癥性腸疾病或炎癥性疾病，以及急迫性尿失禁(韓國專利公開第10-2004-0034804號)，抗肥胖作用(Pharmacol.Rev.，1986，38，179)等。
依據(jù)藥學(xué)機(jī)理，VR-1激動劑和拮抗劑均可用于治療上述疾病。由VR-1激動劑產(chǎn)生的疼痛減緩作用的藥學(xué)機(jī)理是基于對辣椒素敏感的感覺神經(jīng)元的脫敏作用。具體地，感覺神經(jīng)元的疼痛和刺激使神經(jīng)細(xì)胞脫敏，從而防止因其他有害刺激產(chǎn)生疼痛。由于初始疼痛，當(dāng)前VR-1激動劑作為典型的治療劑得到的發(fā)展有限。相反，VR-1拮抗劑具有阻止感覺神經(jīng)元識別疼痛信號的機(jī)制，從而不會導(dǎo)致任何初始疼痛，并不會產(chǎn)生任何刺激，由此主要研究其作為想要治療系統(tǒng)性疾病的治療。同時，作為制備苯并咪唑衍生物的已知方法，韓國專利公開第10-2007-0113207號公開了多種苯并咪唑作為VR-1拮抗劑，以及制備其的方法，其中合成苯甲酸衍生物，并用二胺衍生物將其進(jìn)行酰胺化，然后環(huán)化成苯并咪唑。然而，該方法存在問題:不理想地增加了雜質(zhì)量和成本，以及降低了純度，由于該制備方法包括兩步環(huán)化，因而使得其難以用于制備。因此，本發(fā)明人已研究了制備苯并咪唑衍生物的常規(guī)方法，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)將苯甲醛用作中間體代替常規(guī)使用的苯甲酸衍生物時，該反應(yīng)可變得簡單，可避免需要昂貴試劑，產(chǎn)率可提高，且雜質(zhì)量可降低，從而在本發(fā)明中達(dá)到頂點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題因此，本發(fā)明意圖提供一種制備苯并咪唑衍生物的新方法以及一種新的中間體，其中反應(yīng)簡單，避免需要昂貴試劑，其中產(chǎn)率可提高，且雜質(zhì)量可降低。技術(shù)方案如以下示意

圖1所示，本發(fā)明的一方面提供了一種制備化學(xué)通式I表示的化合物的方法。[示意圖1]
權(quán)利要求
1.一種制備由以下化學(xué)通式I表示的化合物的方法，包括以下步驟: 1)使以下化學(xué)通式2表示的化合物與以下化學(xué)通式3表示的化合物在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，以制備以下化學(xué)通式4表示的化合物； 2)使化學(xué)通式4表示的化合物與氧化劑反應(yīng)，以制備以下化學(xué)通式5表示的化合物；以及 3)使化學(xué)通式5表示的化合物與以下化學(xué)通式6表示的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生化學(xué)通式I的化合物； [化學(xué)通式I]
2.一種制備由以下化學(xué)通式I表示的化合物的方法，包括: 1)使以下化學(xué)通式7表示的化合物與以下化學(xué)通式3表示的化合物在鈀催化劑的存在下反應(yīng)，以制備以下化學(xué)通式5表示的化合物；以及 2)使化學(xué)通式5表示的化合物與以下化學(xué)通式6表示的化合物反應(yīng)，以產(chǎn)生化學(xué)通式I的化合物； [化學(xué)通式I]
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述鈀催化劑為選自由Pd(PPh3)4、Pd2 (dba)3、PdCl2 (PPh3)2 和 Pd(PtBu3)2 組成的組中的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，權(quán)利要求1中的步驟I)或權(quán)利要求2中的步驟I)在堿的存在下進(jìn)一步 進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述無機(jī)堿為選自由碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀(t-BuOK)和氫氧化鋰組成的組中的任意一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述有機(jī)堿為選自由三乙胺、叔丁胺和二異丙基乙胺組成的組中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，權(quán)利要求1中的步驟I)或權(quán)利要求2中的步驟I)用選自由乙醇、甲苯、1，2_ 二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1，2- 二甲氧基乙烷的混合物組成的組中的任意一種溶劑進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，以及水和1，2-二甲氧基乙烷的混合物中，水和乙醇之比、水和甲苯之比以及水和1，2-二甲氧基乙烷之比為100:1 1:100。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，權(quán)利要求1中的步驟I)或權(quán)利要求2中的步驟I)在60°C 150°C下進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述氧化劑為二氧化硒或硝酸鈰銨。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)用選自由1，4-二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇和乙腈組成的組中的任意一種溶劑進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)在酸的存在下進(jìn)一步進(jìn)行。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述酸為選自由鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸(P-TSA)和樟腦磺酸(CSA)組成的組中的任意一種。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述酸的添加量為0.01 1.0當(dāng)量。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟2)在60°C 150°C下進(jìn)行。
17.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，權(quán)利要求1中的步驟3)或權(quán)利要求2中的步驟2)用選自由二甲苯、甲苯、硝基苯和苯組成的組中的任意一種溶劑進(jìn)行。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述反應(yīng)在150°C 250°C下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，權(quán)利要求1中的步驟3)或權(quán)利要求2中的步驟2)使用苯醌作為添加劑進(jìn)行。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述反應(yīng)用選自由1，4-二氧六環(huán)、乙腈、二甲基甲酰胺、四氫呋喃和二甲基乙酰胺組成的組中的任意一種溶劑以及苯醌進(jìn)行。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中，所述反應(yīng)在60°C 150°C下進(jìn)行。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述化學(xué)通式I表示的化合物為選自由以下化合物組成的組中的任意一種: 1)6-叔丁基-2- (4- (3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑， 2)6-叔丁基-2- (4- (3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，3)N-(4’-(4，6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟聯(lián)苯-4-基)甲磺酰胺，4)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，5)6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4，5_b]吡啶， 6)6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-1Η-苯并[d]咪唑， 7)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-1Η-苯并[d]咪唑， 8)6-溴-2-(3-(三氟甲 基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-1Η-咪唑并[4，5_b]吡啶， 9)4-(2-(3-(三氟甲基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-3!1-苯并[d]咪唑-5-基)嗎啉， 10)4-氯-2-(3-氯-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-6-(三氟甲基)-1Η-苯并[d]咪唑，和11)2-(3-氯-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-基)-4,6-雙(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
23.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，所述化學(xué)通式5表示的化合物為選自由以下化合物組成的組中的任意一種: 1)4- (3-氯吡啶-2-基)苯甲醛， 2)4- (3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛， 3)N-(3-氟-4’-甲?；?lián)苯-4-基)甲磺酰胺， 4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛， 5)3-(三氟甲基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-甲醛，和 6)3-氯-2，3’ -聯(lián)吡啶-6’ -甲醛。
24.選自由以下化合物組成的組中的任意一種化合物: 1)4- (3-氯吡啶-2-基)苯甲醛， 2)4- (3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛， 3)N-(3-氟-4’-甲?；?lián)苯-4-基)甲磺酰胺， 4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛， 5)3-(三氟甲基)-2，3’-聯(lián)吡啶-6’-甲醛，和 6)3-氯-2，3’ -聯(lián)吡啶-6’ -甲醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及以高純度和高產(chǎn)率制備苯并咪唑衍生物的方法，從而能制備作為香草素受體-1的拮抗劑的苯并咪唑衍生物；更具體地，本發(fā)明涉及以高純度和高產(chǎn)率制備苯并咪唑衍生物的方法，其中通過使用新的中間體，即苯甲醛來合成所述苯并咪唑衍生物，從而該制備過程簡單，使得其能用于生產(chǎn)。
文檔編號C07D401/10GK103180308SQ201180050309
公開日2013年6月26日 申請日期2011年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月28日
發(fā)明者金仁宇, 金知德, 尹洪哲, 尹義均, 李炳具, 李隼煥, 林永默, 崔秀珍 申請人:大熊制藥株式會社