專利名稱：具有生物學(xué)特性的二萜類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二萜類衍生物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物，所述藥物組合物用于預(yù)防和/或治療心血管障礙、由動脈切開術(shù)和/或血管成形術(shù)引起的阻塞性血管病損、以及用于預(yù)防高血壓患者的器官損傷。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的化合物屬于二萜類衍生物種類，且已經(jīng)被證實(shí)具有心血管作用，所述作用使得它們可用于預(yù)防和/或治療高血壓、心力衰竭、心臟肥大、腎衰竭、腎小球硬化癥、蛋白尿、血管外科手術(shù)以后的血管狹窄、以及用于預(yù)防高血壓患者的器官損傷。心血管疾病仍然是西方世界的發(fā)病和死亡的首要原因；在心血管疾病中，高血壓和心力衰竭是兩種常見的疾病。高血壓是最重要的心血管危險因素之一，超過1/3的大于60歲的人群患有該疾病。充血性心力衰竭影響該人口數(shù)的1-2%和甚至極年長者的10 % ;該百分比預(yù)期會升高(Sharpe N.,等人，The Lancet, 1998, 352,(增刊 I) ,3-17)。此外，高血壓可能是年長者心力衰竭的最重要的原因之一(Remme W.J.，等人，Eur.HeartJ.,2001,22, 1527-1560)。雖然有許多有效的藥物可用于治療高血壓和心力衰竭，但是進(jìn)一步的研究仍在進(jìn)行中，以發(fā)現(xiàn)更有效且更安全的化合物。數(shù)種藥物被聯(lián)合使用以治療心力衰竭，且在增強(qiáng)收縮力的 藥劑中，地高辛是最常為處方所使用的毛地黃類強(qiáng)心苷，其可改善心肌功能。但是，毛地黃藥物的一個眾所周知的缺點(diǎn)是它們的致心律失常性副作用。在治療劑量的2至3倍血清濃度時出現(xiàn)毛地黃毒性的證據(jù)，諸如毛地黃毒性的特征性的傳導(dǎo)障礙和心律失常(Hoffman, B.F.,等人，Digitalis and Allied Cardiac Glycosides; ThePharmacological Basis of Therapeutics,第 8 版;Goodman Gilman A.;Nies A.S., RailT.ff., Taylor P.,編；Pergamon Press, New York,1990, 814-839)。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和/或治療心血管障礙。實(shí)際上，所述化合物能夠拮抗突變體α-內(nèi)收蛋白和G毒毛旋花苷(已知它們二者涉入人高血壓和有關(guān)的器官并發(fā)癥和心臟肥大和/或衰竭)的作用。此外，本發(fā)明的化合物不會抑制Na-K ATP酶泵，并且因此不會呈現(xiàn)與這類抑制有關(guān)的安全性問題(例如，致心律失常性副作用)。內(nèi)源性G毒毛旋花苷(EO)已經(jīng)被公認(rèn)為一類新的激素，其能夠通過不同的機(jī)理、具體地通過調(diào)節(jié)腎Na處理來控制血壓。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高EO循環(huán)水平與在諸如G毒毛旋花苷高血壓大鼠模型(OHR)等動物模型中的心臟和腎肥大有關(guān)(FerrandiΜ.，等人，J.Biol.Chem.，2004，279，32，33306)，且與人類的心臟和腎功能障礙有關(guān)(Pierdomenico S.D.,等人，Am.J.Hypertens.，2001，14，1，44; Stella P.,等人，J.1nt.Med.，2008，263，274)。發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞骨架蛋白內(nèi)收蛋白的基因中的突變與高血壓和相關(guān)的器官并發(fā)癥有關(guān)(Bianchi G.,等人，Hypertension, 2005，45，3，331)。具體地，內(nèi)收蛋白參與許多細(xì)胞過程，所述過程中的一些受到所述突變的影響，且在高血壓和相關(guān)的器官并發(fā)癥中具有關(guān)聯(lián)性，諸如:1.調(diào)節(jié)有些鑲嵌蛋白在細(xì)胞表面上的停留時間(Na-ΚΑΤΡ酶，整聯(lián)蛋白)(Efendiev R.,等 A , Circ.Res., 2004, 95, 11, 1100; Torielli L.,等人，Am.J.RenalPhysiol.，2008, 295，2，F(xiàn)478)；i1.影響腎小管細(xì)胞的組成性Na+重吸收能力(Bianchi G.，等人,Hypertension, 2005,45,3,331)；ii1.在動物模型和人類中調(diào)節(jié)與蛋白尿和腎損傷進(jìn)展有關(guān)的一些腎小球足細(xì)胞蛋白(腎單位、突觸足蛋白)的表達(dá)(Ferrandi M.，等人，J.Mol.Med.，2010, 88，203)。在米蘭高血壓大鼠模型(MHS)中和在人類中得到的實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持了內(nèi)收蛋白多態(tài)性在高血壓和相關(guān)的器官并發(fā)癥(包括腎功能的退化和蛋白尿)中的作用(Citterio L.,等人,Biochim.Biophys.Acta, 2010 年 4 月 8 日)。通過增量調(diào)節(jié)Na-K泵、活化Src依賴性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或調(diào)控肌動蛋白細(xì)胞骨架的其它途徑，EO和突變體內(nèi)收蛋白二者均可導(dǎo)致高血壓、器官肥大、腎衰竭、蛋白尿、負(fù)性血管重構(gòu)和增加的心血管風(fēng)險。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的揪酸和脫氫揪酸衍生物主題具有適當(dāng)?shù)男难芩幚韺W(xué)性質(zhì)，和/或能夠預(yù)防器官損傷，和/或預(yù)防蛋白尿。具體地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的揪酸或脫氫揪酸衍生物主題會拮抗EO和突變體內(nèi)收蛋白對血壓和腎功能退化和蛋白尿的作用。本發(fā)明的化合物的另一種重要的生物活性在于，它們能夠減輕由內(nèi)源性G毒毛旋花苷誘發(fā)的蛋白尿以及預(yù)防器官損傷。已經(jīng)將某些脫氫揪酸衍生物描述為具有抗-潰瘍性質(zhì)(Wada H.，等人，Chem.Pharm.Bull., 1985, 33, 4)。W02005084141公開了具體的脫氫揪烷衍生物1，其通過酰輔酶A:膽固醇酰基轉(zhuǎn)移
酶抑制性質(zhì)而獲得所述性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.具有通式I的化合物、它們的光學(xué)活性形式諸如對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、它們的外消旋體形式、及其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表-CH=N0R4。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是氨基-(C1-C6)烷基或雜環(huán)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任一項(xiàng)所述的化合物作為藥物的用途。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用途，用于預(yù)防和/或治療高血壓、心力衰竭、心臟肥大、腎衰竭、腎小球硬化癥、蛋白尿和血管外科手術(shù)以后的血管狹窄。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中所述心血管障礙是高血壓。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其中所述高血壓由內(nèi)源性G毒毛旋花苷的作用導(dǎo)致。
8.一種治療受高血壓、心力衰竭、心臟肥大、腎衰竭、腎小球硬化癥、蛋白尿和血管外科手術(shù)以后的血管狹窄影響的患者的方法，所述方法包括:施用根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物。
9.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的化合物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.用于合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，在所述化合物中，符號R1是其含義為亞氨氧基的-CH =NOR4 ;碳環(huán)A是芳族的或部分不飽和的，且R2和R3如在權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括: 使式II的化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的二萜類衍生物、它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療心血管障礙、尿失禁、哮喘或阿爾茨海默氏病，和/或用于預(yù)防由動脈切開術(shù)和/或血管成形術(shù)引起的阻塞性血管病損，以及用于預(yù)防高血壓患者的器官損傷。
文檔編號C07C211/31GK103180288SQ201180051740
公開日2013年6月26日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月27日
發(fā)明者A·塞利, M·戈比尼, M·托里, P·費(fèi)拉里, M·費(fèi)蘭迪, G·比安基 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司