專利名稱：吡啶酮/吡嗪酮、其制備方法及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明概括地涉及用于治療包括炎癥、免疫性病癥和癌癥在內(nèi)的由Bruton酪氨酸激酶(Btk)介導(dǎo)的病癥的化合物，更具體地涉及抑制Btk活性的化合物。本發(fā)明還涉及利用所述化合物在體外、原位及體內(nèi)診斷或治療哺乳動物細(xì)胞或相關(guān)病理狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
蛋白激酶是最大的人類酶家族,包括超過500種蛋白質(zhì)。Bruton酪氨酸激酶(Btk)是酪氨酸激酶中的Tec家族的成員，并且是早期B細(xì)胞發(fā)育及成熟B細(xì)胞活化、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和存活的調(diào)節(jié)劑。經(jīng)B細(xì)胞受體(BCR)的B細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)輸出信號(biological output)， 而所述信號轉(zhuǎn)而取決于B細(xì)胞的發(fā)育階段。BCR信號的強度和持續(xù)時間必須被精確地調(diào)節(jié)。異常的BCR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能造成失調(diào)的B細(xì)胞活化和/或形成導(dǎo)致多種自身免疫疾病和/或炎性疾病的致病性自身抗體。人體內(nèi)Btk的突變導(dǎo)致X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)。這種疾病與B細(xì)胞成熟受損、免疫球蛋白產(chǎn)生減少、不依賴T細(xì)胞的免疫應(yīng)答受損以及在BCR刺激時持續(xù)的鈣信號的顯著減弱有關(guān)。Btk在變態(tài)反應(yīng)性疾病和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病中起作用的證據(jù)已經(jīng)在Btk-缺陷小鼠模型中得到確定。例如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的標(biāo)準(zhǔn)鼠類臨床前模型中，已經(jīng)表明Btk缺陷引起疾病進(jìn)展的明顯改善。而且，Btk缺陷小鼠還能抵抗形成膠原誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎并能對葡萄球菌誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎更不易感。大量的證據(jù)支持B細(xì)胞和體液免疫系統(tǒng)在自身免疫疾病和/或炎性疾病的發(fā)病機制中的作用。已開發(fā)的為了耗竭B細(xì)胞的蛋白質(zhì)系治療劑(諸如Rituxan)代表治療許多自身免疫疾病和/或炎性疾病的方法。由于Btk在B細(xì)胞活化中的作用，Btk抑制劑可以被用作B細(xì)胞介導(dǎo)的致病性活動(例如產(chǎn)生自身抗體)的抑制劑。Btk也在破骨細(xì)胞、肥大細(xì)胞和單核細(xì)胞中表達(dá)，并且顯示其對于這些細(xì)胞的功能很重要。例如，小鼠Btk缺陷與IgE介導(dǎo)的肥大細(xì)胞活化受損(顯著減少TNF-a及其它炎性細(xì)胞因子的釋放)有關(guān)，并且人Btk缺陷與激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF- a大大減少有關(guān)。因此，抑制Btk活性可以用于治療變態(tài)反應(yīng)性病癥和/或自身免疫疾病和/或炎性疾病，例如:SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、重癥肌無力、變應(yīng)性鼻炎和哮喘。此外，據(jù)報道，Btk在凋亡中起作用；因此，抑制Btk活性可用于癌癥以及治療B細(xì)胞淋巴瘤和白血病。而且，考慮到Btk在破骨細(xì)胞功能方面的作用，抑制Btk活性可用于治療骨病例如骨質(zhì)疏松。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明概括地涉及具有Bruton酪氨酸激酶(Btk)調(diào)節(jié)活性的式I的化合物。式I的化合物具有以下結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.化合物，其選自式1:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H或CH3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H、-Ra、-NRbRc或-C(0) Rb。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自任選地被F、0H、CH3或COCH3取代的環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌啶基、氧代哌啶基、哌嗪基和氧代哌嗪基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是:
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是H、叔丁基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-氮雜環(huán)庚燒基、2-輕基-2_甲基丙基、丙_1-稀~2~基、-N (CH3) Et、異丙基、環(huán)戍基、環(huán)己基、3_甲基丁 -2-基、-N(CH3) (1-Pr)或-NH (環(huán)丙基)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R5是H或F。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R6是H、CH3>F或CH20H。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是H或F。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中B是吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基、吡唑-3-基、嘧啶-4-基或批淀~2~基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中:
12.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ia的結(jié)構(gòu):
13.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ib的結(jié)構(gòu):
14.權(quán)利要求1的化合物，其具有式Ic的結(jié)構(gòu):
15.權(quán)利 要求1的化合物，其選自表I。
16.權(quán)利要求1的化合物,其選自表2。
17.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，以及藥學(xué)可接受的載體、助流劑、稀釋劑或賦形劑。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，其還包含另一治療劑。
19.制備藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-16中任一項的化合物與藥學(xué)可接受的載體混合。
20.治療疾病或病癥的方法，其包括向患有疾病或病癥的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，所述疾病或病癥選自免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、病毒感染、關(guān)節(jié)炎、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病，并由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病或病癥是免疫性病癥。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病或病癥是系統(tǒng)性和局部性炎癥、關(guān)節(jié)炎、與免疫抑制相關(guān)的炎癥、器官移植排斥、變態(tài)反應(yīng)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、皮炎、哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性硬化、硬皮病/系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)型血管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、銀屑病。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病或病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
24.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病或病癥是選自以下的癌癥:乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、胃癌、皮膚癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮樣癌、大細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞癌、肺腺癌、骨癌、結(jié)腸癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲狀腺癌、濾泡性癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細(xì)胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和膽道癌、腎癌、胰腺癌、骨髓病癥、淋巴瘤、毛細(xì)胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小腸癌、結(jié)直腸癌、大腸癌、直腸癌、腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、何杰金淋巴瘤、白血病、支氣管癌、甲狀腺癌、肝和肝內(nèi)膽管癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤/成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑素瘤、腎和腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、淋巴細(xì)胞白血病、髓樣白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑素瘤和結(jié)腸絨毛腺瘤。
25.權(quán)利要求20的方法，其還包括給藥選自以下的其它治療劑:抗炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥齊U、免疫調(diào)節(jié)劑、化療劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、治療心血管疾病的藥劑、治療肝病的藥劑、抗病毒齊U、治療血液疾病的藥劑、治療糖尿病的藥劑以及治療免疫缺陷病癥的藥劑。
26.用于治療由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)的病癥的藥盒，其包含: a)包含權(quán)利要求1-16中任一項的化合物的第一藥物組合物；和 b)使用說明書。
27.權(quán)利要求1-16中任一項的化合物，其用作治療疾病或病癥的藥物，所述疾病或病癥選自免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病，并由Bruton酪氨酸激酶介導(dǎo)。
28.權(quán)利要 求1-16中任一項的化合物在制備用于治療免疫性病癥、癌癥、心血管疾病、關(guān)節(jié)炎、病毒感染、炎癥、代謝/內(nèi)分泌功能障礙和神經(jīng)病的藥物中的用途；并且其中所述藥物調(diào)節(jié)Bruton酪氨酸激酶。
全文摘要
本發(fā)明提供式I的吡啶酮和噠嗪酮化合物，包括其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和藥學(xué)可接受的鹽，其用于抑制Btk激酶，并用于治療免疫性病癥例如由Btk激酶介導(dǎo)的炎癥。本發(fā)明公開使用式I化合物在體外、原位和體內(nèi)診斷和治療哺乳動物細(xì)胞中的此類病癥或相關(guān)的病理狀態(tài)的方法。
文檔編號C07D513/04GK103189369SQ201180052506
公開日2013年7月3日 申請日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者K·S·柯里, X·王, W·B·楊 申請人:吉利德康涅狄格有限公司, 遺傳技術(shù)研究公司