專利名稱：用于體重控制的5-HT_2C激動(dòng)劑的調(diào)節(jié)釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用包含(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫_1Η_3_苯并氮雜草鹽及其晶型的調(diào)節(jié)釋放劑型進(jìn)行體重控制的方法。本發(fā)明還涉及(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜鹽、其晶型和包含它們的調(diào)節(jié)釋放劑型。
背景技術(shù)：
肥胖是一種危及生命的病癥，其中由諸如II型糖尿病、高血壓、中風(fēng)、癌癥和膽囊疾病的并發(fā)疾病(concomitant disease)引起的患病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)增加。在西方世界，肥胖已經(jīng)成為一個(gè)主要的健康問題，而在一些第三世界國(guó)家也日益成為一個(gè)主要問題。肥胖者數(shù)量的增加主要是由于對(duì)高脂肪含量食物的日益增加的偏愛，而且也因?yàn)槎鄶?shù)人生活中的活動(dòng)減少。目前約30%的美國(guó)人群被認(rèn)為是肥胖的。是否將某人歸類為超重或者肥胖一般是基于通過(guò)將他們的體重(千克_kg)除以其身高的平方(平方米-m2)而計(jì)算的體重指數(shù)(BMI)來(lái)決定。因此，BMI的單位是kg/m2，并可能計(jì)算與在生命的每個(gè)十年中的最小死亡率相關(guān)的BMI范圍。在25-30kg/m2范圍內(nèi)的BMI定義為超重，超過(guò)30kg/m2的BMI定義為肥胖(參見下表)。表I依照體重指數(shù)(BMI)對(duì)體重的分類
IiMi分類
< 18.5體重不足 18.5-24.9正常
25.0-29.9超重
30.0-34.9肥脾(I 類)
35.0-39.9肥#(Π 類)
>40 極度_(111類)隨著BMI的增加，由不依賴于其它風(fēng)險(xiǎn)因素的多種原因引起死亡的風(fēng)險(xiǎn)也增加。與肥胖相關(guān)的最常見疾病為心血管疾病(具體是高血壓)、糖尿病(肥胖加劇糖尿病的發(fā)展)、膽囊疾病(具體是癌癥)和生殖疾病。肥胖和具體病癥之間的聯(lián)系緊密度是不同的。最緊密聯(lián)系之一是與II型糖尿病的聯(lián)系。過(guò)量的體脂肪是男性中64%的糖尿病病例以及女性中77%的糖尿病病例的根本原因(Seidell, Semin.Vase.Med., 5:3-14(2005))。研究表明，甚至適度的體重減輕也可對(duì)應(yīng)于發(fā)展冠心病的風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低。然而，BMI定義的問題在于，其沒有考慮到體重比例，即肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例。為說(shuō)明這一點(diǎn)，也可基于身體脂肪含量對(duì)肥胖進(jìn)行定義:男性大于25%而女性大于30%。
肥胖也顯著地增加發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。冠狀動(dòng)脈功能不全、動(dòng)脈粥樣硬化病和心功能不全處于由肥胖引發(fā)的心血管并發(fā)癥的最前端。據(jù)估計(jì)，若整個(gè)人群都具有理想的體重，則冠狀動(dòng)脈功能不全的風(fēng)險(xiǎn)將下降25%，而心功能不全和腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)將下降35%。在超重30%的年齡低于50歲的受試者中，冠心病的發(fā)病率加倍。糖尿病患者面臨30%的壽命縮減。45歲以后，患有糖尿病的人發(fā)生嚴(yán)重心臟病的可能比未患糖尿病的人發(fā)生嚴(yán)重心臟病的可能高約三倍，而發(fā)生中風(fēng)的可能高達(dá)五倍。這些發(fā)現(xiàn)突出了糖尿病和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因子之間的內(nèi)在聯(lián)系以及基于預(yù)防肥胖而預(yù)防此病癥的整合方法的潛在價(jià)值(Perry, 1.J.，et al.，BMJ310, 560-564 (1995))。糖尿病也涉及腎臟疾病、眼病和神經(jīng)系統(tǒng)問題的發(fā)生。當(dāng)腎臟的“過(guò)濾機(jī)制”受損且蛋白質(zhì)過(guò)量滲入尿液時(shí)，會(huì)發(fā)生也稱作腎病的腎臟疾病且最終腎臟衰竭。糖尿病也是位于眼后的視網(wǎng)膜損害的主要原因，并且會(huì)增加白內(nèi)障和青光眼的風(fēng)險(xiǎn)。最后，糖尿病和神經(jīng)損害有關(guān)，尤其是在腿和腳中，其干擾感覺疼痛的能力并促使嚴(yán)重感染?？偠灾悄虿〔l(fā)癥是國(guó)民死亡的主要原因之一。對(duì)患者的一線治療是提供飲食和生活方式建議，諸如降低其飲食的脂肪含量和增加其身體活動(dòng)。然而，許多患者發(fā)現(xiàn)這是困難的并需要從藥物治療獲得額外的幫助以保持這些努力結(jié)果。多數(shù)現(xiàn)有的市售產(chǎn)品由于缺乏功效或者不可接受的副作用特征用于肥胖的治療是不成功的。迄今最成功的藥物是間接作用的5-羥色胺(5-HT)激動(dòng)劑d-芬氟拉明(Redux )，但是關(guān)于高達(dá)三分之一的患者人群心瓣膜缺陷的報(bào)導(dǎo)已導(dǎo)致其于1998年被FDA撤銷。另外，已經(jīng)有兩種藥物在美國(guó)和歐洲上市:奧利斯他(Orlistat) (Xenical ), —種通過(guò)抑制胰脂肪酶來(lái)防止脂肪吸收的藥物；和西布曲明(Sibutramine) (ReductiI ), —種5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑。然而，與這些產(chǎn)品相關(guān)的副作用可限制其長(zhǎng)期應(yīng)用。據(jù)報(bào)導(dǎo)，Xenical 治療會(huì)在一些患者中引起腸胃不適，而西布曲明已與一些患者中的血壓升聞?dòng)嘘P(guān)。血清素(5-HT)神經(jīng)傳遞在身體病癥和精神病癥的眾多生理過(guò)程中起重要作用。5-HT已經(jīng)牽涉進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)。5-HT據(jù)信通過(guò)導(dǎo)致飽脹感覺而發(fā)揮作用，從而使具有提高的5-HT的受試者飲食較早停止而攝入較少的卡路里。已經(jīng)表明5-HT對(duì)5HT2。受體的刺激作用在控制飲食和d-芬氟拉明的抗肥胖效應(yīng)中起重要作用。由于5HT2。受體在腦中高密度表達(dá)(特別在邊緣結(jié)構(gòu)、錐體外系通路、丘腦和下丘腦，即PVN和DMH中，且主要在脈絡(luò)從中)并且在外周組織中低密度表達(dá)或缺失，選擇性5HT2C受體激動(dòng)劑可為更有效且安全的抗肥胖藥劑。同樣，5-HT2。敲除小鼠是超重的且具有認(rèn)知缺損和癲癇發(fā)作易感性。據(jù)信5HT2C受體可在強(qiáng)迫癥、一些形式的抑郁和癲癇癥中起重要作用。因此，5HT2C受體激動(dòng)劑可具有抗驚恐特性和用于治療性功能障礙的特性?？偠灾?，5_HT2C受體是用于治療肥胖癥和精神病癥的受體靶點(diǎn)，并且可看出，需要能安全降低食物攝取和體重的選擇性5-HT2。激動(dòng)劑。本發(fā)明的鹽和制劑包括選擇性5-HT2。-受體激動(dòng)劑(R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜0 (化合物I)，且具體用于體重控制，所述體重控制包括體重減輕和體重減輕的保持?；衔颕披露于PCT專利公開W02003/086303中，將其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用的方式并入本申請(qǐng)。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)節(jié)釋放劑型，其包含治療有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜G或者其藥用鹽、溶劑化物或水合物。
2.權(quán)利要求1的調(diào)節(jié)釋放劑型，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型是片劑。
3.一種用于體重控制的方法，包括給予有此需要的個(gè)體權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述方法包括多次給藥所述調(diào)節(jié)釋放劑型，多次給藥具有這樣的頻率，其中任何兩次相繼的所述給藥之間的平均間隔是: 至少約24小時(shí)；或者 約24小時(shí)。
5.權(quán)利要求3的方法，其中所述方法包括多次給藥所述調(diào)節(jié)釋放劑型，并且其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型每天一次給藥。
6.權(quán)利要求3或4的方法，其中所述多次給藥是: 至少約30次； 至少約180次； 至少約365次；或者 至少約730次。
7.權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)的方法，其中該方法比用于體重控制的立即釋放方法更有效；其中所述用于 體重控制的立即釋放方法包括以所述頻率向有此需要的個(gè)體給予立即釋放劑型的所述多次給藥，所述立即釋放劑型包含所述治療有效量的(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜草或者其藥用鹽、溶劑化物或水合物。
8.權(quán)利要求4至6中任一項(xiàng)的方法，其中該方法比用于體重控制的立即釋放方法更有效；其中所述用于體重控制的立即釋放方法包括向有此需要的個(gè)體給予包含(R)-8-氯-1-甲基-2，3, 4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜-±| 或者其藥用鹽、溶劑化物或水合物的立即釋放劑型；并且其中所述個(gè)體在所述立即釋放方法期間(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜Tft的總血漿暴露等于或大于所述個(gè)體在所述方法期間(R) _8_氣-1-甲基_2，3，4，5_四氧-1Η-3-苯并氣雜中.的總血楽.暴露。
9.權(quán)利要求3至8中任一項(xiàng)的方法，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜》作在所述個(gè)體中的血漿濃度的Cmax: 小于約60ng/mL ； 小于約40ng/mL ； 小于約20ng/mL ;或者 小于約10ng/mL。
10.權(quán)利要求3至8中任一項(xiàng)的方法，其中Cmax除以所述治療有效量等于:小于約 I X KT5IIir1;小于約 5 X KT6Iiir1; 小于約IXKr6Iiir1 ;或者小于約5Xl(T7mL'
11.權(quán)利要求3至10中任一項(xiàng)的方法，其中所述Cniax出現(xiàn)的時(shí)間為: 在所述給藥之后超過(guò)30分鐘； 在所述給藥之后超過(guò)1小時(shí)； 在所述給藥之后超過(guò)2小時(shí)； 在所述給藥之后超過(guò)3小時(shí)； 在所述給藥之后超過(guò)6小時(shí)；或者 在所述給藥之后超過(guò)12小時(shí)。
12.權(quán)利要求3至11中任一項(xiàng)的方法，其中所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜草在所述個(gè)體中的血漿濃度的平均峰谷比是: 小于約3:1; 小于約2:1; 小于約1.5:1 ;或者 小于約1.1:1。
13.權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包含選自下述的鹽:(R) _8_氣-1-甲基_2，3, 4, 5-四氧-1H-3-苯并氣雜草鹽酸鹽及其藥用溶劑化物和水合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述鹽是(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜.草鹽酸鹽半水合物。
15.權(quán)利要求3至14中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型還包含(羥丙基)甲基纖維素。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型還包含選自下述的一種或多種成分:微晶纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂。
17.權(quán)利要求3至16中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型還包括膜包衣。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述膜包衣包含乙基纖維素。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述膜包衣還包含(羥丙基)甲基纖維素。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述乙基纖維素與所述(羥丙基)甲基纖維素之比是: 約 75:25 ； 約80:20 ;或者 約 85:15。
22.權(quán)利要求13的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含:(R) -8-氣-1-甲基_2，3, 4，5_四氧-1H-3-苯并氣雜中.鹽酸鹽半水合物形式III ;甘露醇；(羥丙基)甲基纖維素；微晶纖維素；和硬脂酸鎂；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
23.權(quán)利要求13的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯與所述包衣的重量比是約20:1 ;并且其中所述片芯包含:約7%的(R)-S-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽酸鹽半水合物形式III ;約22.5%甘露醇；約50%(羥丙基)甲基纖維素；約20%微晶纖維素；和約0.5%硬脂酸鎂；而所述膜包衣包括水溶性膜包衣。
24.權(quán)利要求13的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包括片芯和膜包衣；其中所述片芯包含:(R)-8-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜$鹽酸鹽半水合物形式III ;甘露醇；(羥丙基)甲基纖維素；微晶纖維素；和硬脂酸鎂；而所述膜包衣包含乙基纖維素和(羥丙基)甲基纖維素。
25.權(quán)利要求13的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包括片芯和膜包衣，其中所述片芯與所述包衣的重量比是約20:1 ;并且其中所述片芯包含:約7%的(R)-S-氯-1-甲基-2，3,4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜布鹽酸鹽半水合物形式III ;約22.5%甘露醇；約50%(羥丙基)甲基纖維素；約20%微晶纖維素；和約0.5%硬脂酸鎂；而所述膜包衣包含: 約85%乙基纖維素和約15%(羥丙基)甲基纖維素；或者 約75%乙基纖維素和約25%(羥丙基)甲基纖維素。
26.權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型的T80%為:至少3h ； 至少6h ； 至少9h ;或者 至少12h。
27.權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包含選自下述的鹽:(R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜.Tft的藥用鹽及其藥用溶劑化物和水合物，并且其中所述鹽具有下述水中溶解度: 在約室溫時(shí)小于約200mg/mL ； 在約室溫時(shí)小于約100mg/mL ； 在約室溫時(shí)小于約50mg/mL ； 在約室溫時(shí)小于約25mg/mL ； 在約室溫時(shí)小于約10mg/mL ;或者 在約室溫時(shí)小于約5mg/mL。
28.權(quán)利要求3至12中任一項(xiàng)的方法，其中所述調(diào)節(jié)釋放劑型包含選自下述的鹽: (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜屮:氫碘酸鹽； (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜屯馬來(lái)酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜.中:富馬酸鹽；和 (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜屮:半富馬酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜.中.乳清酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜.tji二 -乙酸氨基苯甲酸鹽-共晶; (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜.斤反式-肉桂酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜與I半萘二橫酸鹽；(R) -8-氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜>j”i (±)-扁桃酸鹽；和 (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜中:半撲酸鹽；以及 它們的藥用溶劑化物和水合物。
29.鹽，其選自: (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜 ; 氫碘酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1Η-3-苯并氮雜.中.馬來(lái)酸鹽； (R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜T*fC富馬酸鹽； (R) -8-氣-1-甲基 _2，3, 4, 5-四氧-1H-3-苯并氣雜草半富馬酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜乳清酸鹽； (R)-S-氯-1-甲基_2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜二 -乙酰氨基苯甲酸鹽_共晶; (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜革反式-肉桂酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜.中.半萘二磺酸鹽； (R) _8_氯-1-甲基-2，3, 4, 5-四氫-1H-3-苯并氮雜(±)_扁桃酸鹽；和 (R) -8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1Η-3-苯并氮雜市半撲酸鹽；以及 它們的藥用溶劑化物和水合物。
30.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求29的鹽以及藥用載體。
31.用于制備藥物組合物的方法，包括使權(quán)利要求29的鹽與藥用載體混合。
32.用于體重控制的方法，包括給予有此需要的個(gè)體治療有效量的權(quán)利要求29的鹽或者權(quán)利要求30的藥物組合物。
33.權(quán)利要求3至28和32中任一項(xiàng)的方法，其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、減少食物消耗、增加進(jìn)食相關(guān)飽腹感、減少進(jìn)食前的饑餓感、以及減少進(jìn)食中食物攝取。
34.權(quán)利要求3至28、32和33中任一項(xiàng)的方法，其作為飲食和鍛煉的輔助。
35.權(quán)利要求3至28以及32至34中任一項(xiàng)的方法，其中所述需要體重控制的個(gè)體選自: 具有彡30kg/m2的初始體重指數(shù)的肥胖患者； 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；以及 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；其中所述體重相關(guān)共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
36.權(quán)利要求3至28以及32至35中任一項(xiàng)的方法，還包括向所述個(gè)體給予第二抗肥胖藥物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對(duì)氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
38.權(quán)利要求3至28以及32至37中任一項(xiàng)的方法，還包括向所述個(gè)體給予抗糖尿病藥物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
40.權(quán)利要求29的鹽或者權(quán)利要求30的藥物組合物在制備用于個(gè)體中體重控制的藥物中的用途。
41.權(quán)利要求40的用途，其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、減少食物消耗、增加進(jìn)食相關(guān)飽腹感、減少進(jìn)食前的饑餓感、以及減少進(jìn)食中食物攝取。
42.權(quán)利要求40或41的用途，其中所述藥物用作飲食和鍛煉的輔助。
43.權(quán)利要求40至42中任一項(xiàng)的用途，其中所述需要體重控制的個(gè)體選自: 具有彡30kg/m2的初始體重指數(shù)的肥胖患者； 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；以及 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；其中所述體重相關(guān)共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
44.權(quán)利要求40至43中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物用于權(quán)利要求4至28中任一項(xiàng)的方法中。
45.權(quán)利要求40至44中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物與第二抗肥胖藥物組合使用。
46.權(quán)利要求45的用途，其中所述第二抗肥胖藥物選自:對(duì)氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
47.權(quán)利要求40至46中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物與抗糖尿病藥物組合使用。
48.權(quán)利要求47的用途，其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
49.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于通過(guò)療法治療人體或者動(dòng)物體的方法中。
50.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于體重控制的方法中。
51.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于體重控制的方法中；其中所述體重控制包括下述的一種或多種:體重減輕、保持體重減輕、減少食物消耗、增加進(jìn)食相關(guān)飽腹感、減少進(jìn)食前的饑餓感、以及減少進(jìn)食中食物攝取。
52.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用作用于體重控制的飲食和鍛煉的輔助。
53.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于體重控制的方法中；其中需要體重控制的個(gè)體選自: 具有彡30kg/m2的初始體重指數(shù)的肥胖患者； 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；以及 在存在至少一種體重相關(guān)共患病癥的情況下具有> 27kg/m2的初始體重指數(shù)的超重患者；其中所述體重相關(guān)共患病癥選自:高血壓、血脂障礙、心血管疾病、葡萄糖耐受不良以及睡眠性呼吸暫停。
54.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于與第二抗肥胖藥物組合的體重控制方法中。
55.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于與選自下述的第二抗肥胖藥物組合的體重控制方法中:對(duì)氯苯丁胺、氯特胺、苯戊叔胺和芬特明以及它們的藥用鹽、溶劑化物和水合物。
56.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，用于與抗糖尿病藥物組合的體重控制方法中。
57.權(quán)利要求1或2的調(diào)節(jié)釋放劑型、或者權(quán)利要求29的鹽、或者權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述抗糖尿病藥物是二甲雙胍。
58.制備藥物組合物的方法，其包括使選自權(quán)利要求29的鹽及其藥用溶劑化物和水合物的化合物與藥用賦形劑混合。
59.一種制備調(diào)節(jié)釋放劑型的方法，包括: a.提供選自(R)-S-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜孕:及其藥用鹽、溶劑化物和水合物的化合物；以及 b.將所述化合物配制成調(diào)節(jié) 釋放劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用包含(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽及其晶型的調(diào)節(jié)釋放劑型進(jìn)行體重控制的方法。本發(fā)明還涉及(R)-8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氫-1H-3-苯并氮雜鹽、其晶型以及包含它們的調(diào)節(jié)釋放劑型。
文檔編號(hào)C07D401/00GK103189053SQ201180052560
公開日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者Z.J.邵, A.C.布拉克本, A.J.格羅迪克, M.摩根, J.K.魯特, A.希弗里納, S.斯蒂爾恩, L.楊, W.H.尹 申請(qǐng)人:艾尼納制藥公司