專利名稱：二氫噁唑-2-胺衍生物的制作方法
二氫噁唑-2-胺衍生物本發(fā)明涉及式I的化合物，
權(quán)利要求
1.式I的化合物，
2.由根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物包含的式Ia的化合物，
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的式Ia的化合物，其中Ar是選自苯基或萘基中的芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的式Ia的化合物，其中所述化合物是 (S) -4- (4-(萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (8-氯萘-1-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 (S) -4- {2- [4- (4-氯-苯基氨基)-苯基]-乙基} -4，5- 二氫-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- [4- (4-氯-2-氟-苯基氨基)-苯基]-乙基} -4，5- 二氫-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- [4- (4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-乙基} _4，5- 二氫-噁唑-2-基胺 (S) -4- {2- [4- (4-甲氧基-苯基氨基)-苯基]-乙基} -4，5- 二氫-噁唑-2-基胺 (S)-4-(4-(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基氨基)苯乙基)_4，5-二氫噁唑-2-胺 (S) -4- [2- (4-苯基氨基-苯基)-乙基]-4，5- 二氫-噁唑-2-基胺 (S)-4-(4-(對-甲苯基氨基)苯乙基)-4，5-二氫噁唑-2-胺，或 (S) -4- (4- (3,4- 二氯苯基氨基)苯乙基)_4，5- 二氫噁唑-2-胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所述的式Ia的化合物，其中Ar是選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的雜芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2和5中任一項(xiàng)所述的式Ia的化合物，其中所述化合物是 (S) -4- (4-(喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-氟吡啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺(S) -4-(4-(6-甲基喹啉-8-基氨基)苯乙基)-4，5-二氫噁唑-2-胺{4-[2-((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} -(5-三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_氯-吡唆~2~基)-胺 6- {4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-煙腈(S)-4-(4-(6-(三氟甲基)嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5-二氫噁唑-2-胺{4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_氯-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_氟-嘧啶-2-基)_胺{4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3_氟-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4_氟-吡唆~2~基)-胺 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (4-三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_甲基-嘧唆~4~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_甲基-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氫-噁唑-4-基)_乙基]-苯基}-(6_三氟甲基-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_氯-吡嗪~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_氯-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_甲基-吡唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_甲氧基-吡唆~2~基)-胺 6- {4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪_2_甲腈 {4-[2-((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_氯-嘧唆~4~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-出_甲氧基-嘧唆~4~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2_甲基-嘧啶-4-基)_胺 (S)-4- (4-(嘧啶-4-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (4-甲氧基-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_乙基-嘧唆~2~基)-胺 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (5-甲氧基-嘧唆~2~基)-胺 5- {4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-吡嗪_2_甲腈 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (4-三氟甲基-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(3_氯-吡嗪-2-基)-胺{4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (6-氯_4_三氟甲基-吡啶-2-基)_胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(6_甲基-吡嗪~2~基)-胺 {4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (6-氯-2-甲氧基-嘧唆~4~基)-胺 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (4-甲硫基-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_甲基-嘧唆~2~基)-胺 1-(2-{4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑_4_基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-基)_乙酮 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(4_甲基-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_丙基-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(2_氯-嘧唆_5_基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_溴-嘧唆~2~基)-胺 {4- [2- ((4S，5S) -2-氨基-5-甲基-4，5- 二氫-噁唑_4_基)-乙基]-苯基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺 {4-[2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基}-(5_環(huán)丙基-嘧唆~2~基)-胺 {4- [2- ((S) -2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基} - (5-乙氧基-嘧唆~2~基)-胺 (S)-4-(4-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5-二氫噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-叔丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-(戊-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑_2_胺2-{4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-苯基氨基}-嘧啶-5-甲腈 (S) -4- (4- (5-環(huán)丁基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 (S) -4- (4- (5-異丙基嘧啶-2-基氨基)苯乙基)-4，5- 二氫噁唑-2-胺 {4- [2-(⑶-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-2-甲基-苯基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺，或 (S)-4-(4-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基氨基)苯乙基)_4，5-二氫噁唑-2-胺。
7.由根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物包含的式Ib的化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7中任一項(xiàng)所述的式Ib的化合物，其中Ar是選自苯基或萘基中的芳基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、7或8中任一項(xiàng)所述的式Ib的化合物，其中所述化合物是 (4S) -4- (4-(1- (4-氣苯基)-2,2,2- 二氟乙基氨基)苯乙基)~4, 5- 二氧卩惡唑~2~胺(差向異構(gòu)體的1:1混合物) (+) - (S) -4- (4- ((S) -1- (4-氣苯基)-2, 2, 2_ 二氣乙基氨基)苯乙基)-4, 5- 二氧嚼唑-2-胺 (-)-(S) -4- (4- ((R) -1- (4-氣苯基)-2,2, 2_ 二氣乙基氨基)苯乙基)-4, 5- 二氧嚼唑-2-胺 (4S) _4_ (4_ (2, 2, 2_ 二氣-1-(3_氣苯基)乙基氨基)苯乙基)-4, 5-二氧卩惡唑-2-胺，或 (4S)_4_ (4_ (2, 2, 2_ 二氣-1-(4_ ( 二氣甲基)苯基)乙基氨基)苯乙基)-4, 5-二氫Λ惡唑-2-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或7中任一項(xiàng)所述的式Ib的化合物，其中Ar是選自吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或喹啉基中的雜芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I的化合物，其中
12.根據(jù)權(quán)利要求1或11中任一項(xiàng)所述的式I的化合物，所述化合物是 {5- [2-((S)-2-氨基-4，5- 二氫-噁唑-4-基)-乙基]-吡啶-2-基} - (5-氯-嘧唆~2~基)-胺。
13.一種用于制造如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的式I的化合物的方法，所述方法包括 將下式的化合物
14.通過根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物。
15.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔藥。
16.藥物組合物，所述藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物和藥用載體和/或輔藥，所述藥物組合物用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)使用。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物作為治療活性物質(zhì)用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
19.根 據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性和/或預(yù)防性治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病、帕金森病、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用、代謝性疾病、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙，以及心血管疾病。
20.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是氫或低級(jí)烷基；R2是氫或是任選地被以下各項(xiàng)取代的雜芳基一個(gè)或多個(gè)鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、S-低級(jí)烷基、S(O)-低級(jí)烷基、S(O)2-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基或C3-6-環(huán)烷基；R3是氫、鹵素、低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、氰基、S-低級(jí)烷基、S(O)-低級(jí)烷基、S(O)2-低級(jí)烷基、C(O)-低級(jí)烷基或C3-6-環(huán)烷基；R4是氫或低級(jí)烷基；(A)是苯基或吡啶基，其中N-原子可以在不同的位置；X是鍵或-CH(CF3)-；Ar是任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代的芳基或雜芳基；或者涉及它們藥學(xué)上合適的酸加成鹽?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。該化合物可以用于治療抑郁癥、焦慮癥、雙相型障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病如帕金森病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、精神藥物濫用和代謝性疾病如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙以及心血管疾病。
文檔編號(hào)C07D413/12GK103189364SQ201180052608
公開日2013年7月3日 申請日期2011年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月2日
發(fā)明者馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 羅杰·諾克羅斯, 亞歷山大·波拉拉 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司