專利名稱：奈必洛爾的制備過程的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于合成奈必洛爾的新方法。
背景技術：
奈必洛爾是兩種對映異構體[2S[2R[R[R]]]] α，α ’-[亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6-氟-色滿-2-甲醇]和[2R[2S[S[S]]]] α，α [亞氨基-雙(亞甲基)]雙[6_氟-色
滿-2-甲醇]的外消旋混合物(結構式I)。
權利要求
1.一種用于合成下式的d-奈必洛爾和/或1-奈必洛爾的方法，
2.根據權利要求1所述的合成方法，其中通過使用從蛇口殼屬中獲得的酯酶，并且特別是衍生自新榆蛇口殼的AJ3菌株的酯酶，來進行所述酶水解反應。
3.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在介于8和11之間的pH中進行。
4.根據權利要求3所述的方法，其中所述酶水解反應在介于8.5和10之間的pH中進行。
5.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在介于10°和35°C之間的溫度中進行。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述酶水解反應在介于20°和25°C之間的溫度中進行。
7.根據權利要求2所述的方法，其中所述酶水解反應在水性環(huán)境中或者在水不混溶性溶劑的存在下進行。
8.根據權利要求2所述的方法，其中所述酯的混合物(I)的酶水解進行以產生兩種成分具有>80%或>90%的對映體過量的(R)酸(2)和⑶酯(3)的混合物。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述酸(2)被轉化為RR+RS環(huán)氧化物混合物(4)，而所述酯(3 )被轉化為SS+SR環(huán)氧化物混合物(5 )。
10.根據權利要求1所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物(4)和(5)的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戍醇、2-甲基-2-戍醇。
11.根據權利要求10所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物(4)的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，僅獲得氨基醇RS (6)，而環(huán)氧化物RR (7)以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。
12.根據權利要求10所述的方法，其中環(huán)氧化物混合物(5)的用芐胺的動力學拆分在空間位阻醇中進行，僅獲得氨基醇SR (8)，而環(huán)氧化物SS (9)以無變化的形式被回收，所述空間位阻醇選自異丙醇、仲丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、異戊醇、2-甲基-2-戊醇。
13.根據權利要求11或12所述的方法，其中所述空間位阻醇是2-甲基-2-丁醇。
14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述氨基醇RS(6)與環(huán)氧化物SS (9)反應以得到1-芐基化奈必洛爾(10)和/或所述氨基醇SR (8)與環(huán)氧化物RR (7)反應以得到d-芐基化奈必洛爾(11)。
15.根據權利要求14所述的方法，其中將所述化合物(10)和(11)以1:1的比率混合，脫掉芐基保護，以得到最終產物奈必洛爾。
16.根據權利要求1-15中任一項所述的方法，其中將所述最終產物奈必洛爾用鹽酸成鹽，以獲得相應 的鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及如方案1所描繪的用于合成奈必洛爾產物的新方法，其包含數目減少的高產率步驟，并且其特征在于色滿酯前體的酶拆分。
文檔編號C07D311/58GK103228640SQ201180056422
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月30日 優(yōu)先權日2010年11月30日
發(fā)明者S·毛羅, D·法托里, P·丹德烈亞, A·奇波洛內 申請人:馬納里尼國際運轉盧森堡股份公司