專利名稱：喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷的制作方法
喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷發(fā)明領域本發(fā)明涉及可用于治療哺乳動物的過度增生疾病，如癌癥的一系列喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物。本發(fā)明還包括這樣的化合物在哺乳動物，尤其是人類的過度增生疾病的治療中的用途和含有這樣的化合物的藥物組合物。相關技術概述
蛋白激酶構成負責控制細胞內的多種信號轉導過程的一大家族結構相關酶(Hardie，G 和 Hanks, S.(1995) The Protein Kinase Facts Book, I 和 II，學術出版社，SanDiego, CA)。激酶可按照它們磷酸化的底物分類成家族(例如蛋白質-酪氨酸、蛋白質-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等)。已經識別了大致與這些激酶家族各自對應的序列基元(例如Hanks，S.K., Hunter, Τ., FASEB J., 9:576-596 (1995) ;Knighton 等，Science, 253:407-414(1991) ;Hiles 等，Cell, 70:419-429 (1992) ;Kunz 等，Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos 等，EMBO J.，13:2352-2361 (1994))。蛋白激酶可通過它們的調節(jié)機制表征。這些機制包括例如，自磷酸化、通過其他激酶轉磷酸、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂質相互作用和蛋白質-多核苷酸相互作用?？赡芡ㄟ^多于一種機制調節(jié)個體蛋白激酶。激酶通過將磷酸基添加到靶蛋白上來調節(jié)許多不同的細胞過程，包括但不限于，增殖、分化、凋亡、運動、轉錄 、翻譯和其他信號傳導過程。這些磷酸化事件充當可調制或調節(jié)靶蛋白生物功能的分子開/閉開關。響應各種細胞外信號(激素、神經遞質、生長和分化因子等)、細胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)應激(nutritional stress)等發(fā)生祀蛋白的磷酸化。適當的蛋白激酶在信號傳導通路中起到活化或滅活(直接或間接)例如代謝酶、調節(jié)蛋白、受體、細胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉錄因子的作用。已經在許多疾病中牽涉由蛋白質磷酸化的不良控制引起的不受控信號傳導，包括例如炎癥、癌癥、過敏癥/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經系統(tǒng)疾病和病癥和血管發(fā)生。蛋白激酶70S6K——70 kDa核糖體蛋白激酶p70S6K (也稱作SK6、p70/p85 S6激酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K) /AKT通路的一種成分。P70S6K是PI3K的下游，并通過響應大量促分裂原、激素和生長因子在許多位點磷酸化而發(fā)生活化。P70S6K活性也受到含mTOR的復合物(T0RC1)的控制，因為雷帕霉素起到抑制p70S6K活性的作用。通過PI3K下游靶AKT和PKC ζ調節(jié)p70S6K。Akt將TSC2直接磷酸化和滅活，由此活化mTOR。此外，使用受渥曼青霉素而不受雷帕霉素抑制的P70S6K的突變等位基因的研究表明，P13K通路可獨立于mTOR活性的調節(jié)表現出對p70S6K的作用。酶p70S6K通過S6核糖體蛋白的磷酸化調制蛋白質合成。S6磷酸化與翻譯裝置的mRNAs編碼組分，包括核糖體蛋白和翻譯延伸因子(其表達的提高對細胞生長和增殖是必不可少的)的提高的翻譯相關聯。這些mRNAs在它們的5’轉錄起始點(被稱作5’ TOP)含有低聚嘧啶段，這已表明對它們在翻譯水平的調節(jié)是必不可少的。除其參與翻譯外，p70S6K活化還牽涉在細胞周期控制、神經細胞分化、細胞運動性的調節(jié)和在腫瘤轉移、免疫響應和組織修復中重要的細胞響應。P70S6K的抗體阻止促有絲分裂反應驅動的大鼠成纖維細胞進入S期，表明p70S6K功能是在細胞周期中從Gl進展到S期所必需的。此外，通過雷帕霉素抑制在細胞周期的Gl至S期的細胞周期增殖已被確定為是抑制P70S6K的過度磷酸化的活化形式生成的結果?；谄鋮⑴c腫瘤組織中的生長因子受體信號轉導、過度表達和活化證實了p70S6K在腫瘤細胞增殖和防止細胞凋亡中的作用。例如，Northern和Western分析揭示，PS6K基因的擴增分別伴隨著mRNA和蛋白質表達的相應提高(Cancer Res.(1999) 59:1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination ofIts Amplification in Breast Cancer)。染色體17q23在最多20%的原發(fā)性乳腺癌、87%的含有BRCA2突變的乳腺癌和50%的含有BRCAl突變的腫瘤以及其他癌癥類型，如胰腺癌、膀胱癌和成神經細胞瘤中擴增(參見 M.Barlund, 0.Monni, J.Kononen, R.Cornelison, J.Torhorst, G.Sauter,0.-P.Kallioniemi 和 Kallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346)。已經表明，乳腺癌中的 17q23 擴增涉及 PAT1、RAD51C、PS6K 和 SIGMA1B 基因(Cancer Res.(2000):60，第5371-5375頁)。已確定p70S6K基因是這一區(qū)域中的擴增和過度表達的靶并已經觀察到擴增與差的預后之間的統(tǒng)計顯著的聯系。在用CC1-779 (雷帕霉素酯)一上游激酶mTOR的抑制劑一治療的腎癌患者中觀察到p70S6K活化的臨床抑制。報道了疾病進程與P70S6K活性的抑制之間的顯著線性聯系。響應能量應激，腫瘤抑制劑LKBl活化AMPK，這將TSC1/2復合物磷酸化并使其能滅活mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變造成Peutz-Jeghers綜合征(PJS)，其中患有PJS的患者產生癌癥的可能性比普通人群高15倍。此外，1/3的肺腺癌帶有失活的LKBl突變。p70S6K已經牽涉在代謝疾病和病癥中。據報道，P70S6K的缺失防止年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥，同時提高胰島素敏感性?；谶@些發(fā)現證實P70S6K在代謝疾病和病癥，如月巴胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血癥中的作用。在WO 03/064397,WO 04/092154,WO 05/054237,WO 05/056014,WO 05/033086,WO05/117909,WO 05/039506,WO 06/120573,WO 06/13682UW0 06/071819,WO 06/131835,WO08/140947和WO 10/093419中公開了被描述為適合p70S6K抑制的化合物。極光激酶部分調制經過細胞周期和有絲分裂的細胞進程。癌細胞生理學的標志是對經過細胞周期和有絲分裂的正常進程的病理改變。已經證實，抑制極光激酶的一些化合物還與染色體排列受損、有絲分裂檢查點的弱化、多倍性和隨后的細胞死亡相關聯(Dar等，Mol Cancer Ther 2010, 9，268-278)。更具體地，已表明極光B激酶的抑制在若干臨床試驗中以劑量限制毒性形式造成中性粒細胞減少癥(Dar等人，Mol Cancer Ther 2010,9，268-278)。此外，極光B激酶的抑制可以是ATP競爭性激酶抑制劑中的脫靶效應。這些極光B激酶抑制劑也預計以由極光抑制造成的劑量限制毒性的形式表現出中性粒細胞減少癥，因此具有有限的治療窗口。此外，一些極光激酶抑制劑還誘發(fā)正常乳腺上皮細胞培養(yǎng)物中的多倍性，由此引發(fā)不利的長期臨床的問題。

因此，基本阻止或顯著減輕極光B激酶抑制的p70S6K抑制劑預計通過以劑量限制毒性形式減輕中性粒細胞減少癥并由此改進這些化合物的治療窗口而在過度增生疾病，如癌癥的治療中特別有前途。
此外，也抑制激酶Akt (在PI3K通路中在p70S6K的上游)的p70S6K抑制劑預計提供更有效的 PI3K 通路切斷(Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J.Proc.Natl Acad Sci USA.2008 Nov 11 ; 105 (45): 17414-9.)并使得捕獲任何 Akt 反饋環(huán)活化(Tamburini 等 Blood 2008 ; 111:379 - 82)。附圖描述


圖1記載所要求保護的喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物與其他化合物相比期望的功能特征。發(fā)明描述
本發(fā)明的目的是提供可用于治療哺乳動物的過度增生疾病，尤其是與上述蛋白激酶的機能亢進相關的那些疾病，如癌癥的新型P70S6K抑制劑，其在它們的活性以及它們的溶解度、代謝清除率和生物利用率特性方面具有優(yōu)異的藥理學特性。因此，本發(fā)明提供可用于治療本文中提到的疾病的新型喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物，其是i)有力的P70S6K抑制劑和ii)與其他結構相關的喹唑啉甲酰胺化合物(見圖1)相比基本避免(spare)或顯著降低極光B激酶抑制。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，該p70S6K抑制劑還是Akt的抑制劑。該化合物由式⑴定義:
權利要求
1.式⑴化合物
2.根據權利要求1的化合物，其由式(II)定義
3.根據權利要求1或2的化合物，其由式(I’ )或(II’ )定義，
4.根據權利要求2或3的化合物，其符合式(II)或(II’)或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中沒有更具體指定的殘基具有式(II)表示的含義，但其中 在子式I中R4、R5、R6、R7、R8 獨立地為 H、F、Cl、Br、0H、LA、O (LA)、CN、C (Hal) 3、OC (Hal) 3， 在子式2中 R\R2 是 H， 在子式3中 R3’、R3’’獨立地為H、OH或F， 在子式4中 R4、R8獨立地為H、F或Cl， 在子式5中 R5> R7獨立地為H、F、Cl、Br、CN、甲氧基或CF3, 在子式6中 R5> R6和與它們連接的苯基一起形成苯并-1，2-間二氧雜環(huán)戊烯基，其中橋連兩個氧原子的碳原子可以未取代或被F或甲基單-或二取代， 在子式7中R6 是 H、F、Cl 或 CF3, 在子式8中 R5> R6 獨立地為 H、F、Cl、Br、甲基、CHF2 或 CF3, 在子式9中pi D2 p3， p3” p4 p7 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j 在子式io中pi D2 p3， p3” p4 p7 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j R5、R6 獨立地為 H、F、Cl、Br、甲基、CHF2 或 CF3, 在子式11中pi D2 p3， p3” p4 p8 B u Ja > Ja > Ja > Ja > Ja > Ja rl j R5 是 &■、甲基、CHF2*CF3， 礦是？、(:1或〇&， R7是H或F， 在子式12 R1、! 2、! 4、! 8 是 H， R3’是F或甲基，R3’’是 H， R5 是 &■、甲基、CHF2 或 CF3,R6 是 F、Cl 或 CF3, R7是H或F。
5.根據權利要求1的化合物，其中所述化合物選自: 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3，4- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氯-3-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟-5-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3-甲氧基苯基)_乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁 烷-1-基-1-(3-溴苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氟-4-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，4- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，6- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-三氟甲基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，4，5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，3，4-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-苯基-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (3-氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氰基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氯-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2-氯-5-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (2，5- 二氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氯-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氯-3-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-三氟甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -1-(4-氯苯基)-2- (3，3- 二氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[ (S)-1-(3，4- 二氟-苯基)-2- (3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-異丙基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氨基甲?；交?-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-異丙氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3，4，5-三氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3，5-二氟-4-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基-4-氟苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-l-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氟-4，5- 二氯苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(3- 二氟甲基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-氟-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[ (S) -1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2- (3-甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-6-甲氧基-喹唑啉-8-甲酰胺；4-[(S)-1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-(2-甲基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)_乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁燒-1-基)-1-(4-氟-3-二氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (3-氰基-4-氟-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[(S)-2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-3-氟-苯基)_乙基氨基]-6_氟-喹唑啉-8-甲酰胺； 4- [ (S) -2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1- (4-苯甲?；被?苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 4-[⑶-2- (3-氟-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-1- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-乙基氨基]-喹唑啉-8-甲酰胺； 和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物。
6.藥物組合物，其包含作為活性成分的根據權利要求1至5任一項的化合物和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，以及可藥用載體。
7.權利要求1至5任一項的化合物和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其用作藥物。
8.權利要求1至5任一項的化合物，和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其用于治療過度增生疾病。
9.權利要求8的化合物和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、膠質瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
10.權利要求1至5任一項的化合物或和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物用于制備治療過度增生疾病的藥物的用途。
11.根據權利要求10的用途，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、膠質瘤、黑素瘤和卡波西肉瘤。
12.治療過度增生疾病的方法，包括給予受試者權利要求1至5任一項的化合物和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物。
13.權利要求12的方法，其中所述疾病選自癌癥、炎癥、胰腺炎或腎病、疼痛、皮膚的良性增生、再狹窄、前列腺疾病、與血管發(fā)生或血管生成相關的疾病、腫瘤血管生成、選自牛皮癬、濕疹和硬皮病的皮膚病、糖尿病、糖尿病視網膜病變、早產兒視網膜病、年齡相關性黃斑變性、血管瘤、膠質瘤、黑素瘤和卡 波西肉瘤。
14.套盒(試劑盒)，其由如下的分開包裝構成 a)有效量的根據權利要求1至5任一項的化合物和/或其立體異構體或互變異構體或上述物質各自的可藥用鹽，包括它們的所有比率的混合物，和 b)有效量的其他藥物活性成分。
15.式⑴化合物的制備方法，其中LG是離去基，且其余取代基具有如權利要求1中式(I)定義的含義， 其中使式(V)化合物
全文摘要
本發(fā)明提供根據式(I)的新型喹唑啉甲酰胺氮雜環(huán)丁烷化合物和用于治療過度增生疾病，如癌癥的用途。
文檔編號C07D403/12GK103228649SQ201180056687
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月11日 優(yōu)先權日2010年11月24日
發(fā)明者B.R.胡克, R.瓊斯, 肖玉方, C.尼亞古, D.班克斯頓, A.古托波洛斯 申請人:默克專利股份公司