專利名稱：雙胍衍生化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雙胍衍生化合物，該雙胍衍生化合物可用作以阿爾茨海默氏癥為代表的神經(jīng)退行性疾病的防治藥物。
背景技術(shù)：
谷氨酸在體內(nèi)發(fā)揮興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，其與腦脊髓損傷、阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏癥等因神經(jīng)退行性引起的精神障礙及運(yùn)動功能障礙有關(guān)。谷氨酸的受體分為:N-甲基D-天冬氨酸(以下稱為“NMDA”)受體；#NMDA受體的a -氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(下面稱為“AMPA”)受體及海人藻酸受體；代謝偶聯(lián)受體。通過谷氨酸或天冬氨酸進(jìn)行活化，使鈉離子或鉀離子流入細(xì)胞內(nèi)。已知特別是當(dāng)NMDA受體被活化時，也可使鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，因此其與哺乳動物大腦的記憶、學(xué)習(xí)的形成、神經(jīng)成長等相關(guān)，但另一方面，NMDA受體過度興奮會使大量的鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，因此產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的大腦神經(jīng)細(xì)胞壞死，引起運(yùn)動障礙、知覺障礙、異常行為等障礙的后遺癥(非專利文獻(xiàn)I 3)。這樣，NMDA受體與各種神經(jīng)類疾病相關(guān)，期待將其抑制劑作為治療這些疾病的藥物，并且作為抑制劑目前報道有美金剛、大環(huán)化合物、多胺化合物(專利文獻(xiàn)I 3)。另一方面，酸敏感離子通道la (ASICla)為離子通道的一種，通過其活化，鈉離子流入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)生去極化。細(xì)胞膜的去極化促進(jìn)NMDA受體的活化，鈉及鈣從活化的NMDA受體流入。通過NMDA受體流入的鈣活化CaMK II，通過該酶使ASICl磷酸化。通過將ASICl磷酸化，使通道活性亢進(jìn)(非專利文獻(xiàn)4 5)。這樣，正因?yàn)锳SICla是鈉等的通道之一，因此其與利尿作用、神經(jīng)退行性疾病等相關(guān)，除了將其抑制劑阿米洛利用作利尿藥物以外，還期待其對神經(jīng)退行性疾病有效(非專利文獻(xiàn)6)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:日本特開2004-262762號公報專利文獻(xiàn)2:日本特開2006-206490號公報專利文獻(xiàn)3:國際公開W02008/059800號公報非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)I:Benveniste, H.等(1984),神經(jīng)化學(xué)(J.Neurochem) ，43，1369.
非專利文獻(xiàn)2:ffilliams K 等(1993),分子藥理學(xué)(Mol.Pharmacol).44:851-859.
非專利文獻(xiàn)3:Chris G.Parsons 等(1999)，神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology)38:85-108.
非專利文 獻(xiàn)4:Wemmie A.J.等(2002),神經(jīng)兀(Neuron)，34:463-477.
非專利文獻(xiàn)5:Gao J.等(2005)，神經(jīng)元(Neuron)，48:635-646.
非專利文獻(xiàn)6:Xiong Z.-J.等(2004)，細(xì)胞(Cell)，118:687-698.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題但是，作為所述NMDA受體抑制劑的美金剛或作為ASICla抑制藥物的阿米洛利的藥理作用并不充分，期望研發(fā)各自更加優(yōu)異的抑制藥物。另一方面，完全沒有關(guān)于同時抑制NMDA受體及ASICla兩者的藥物的報告。因此，本發(fā)明的技術(shù)問題是提供一種新化合物，該化合物可同時抑制與神經(jīng)退行性疾病等有關(guān)的NMDA受體及ASICla兩者，并有益于治療和預(yù)防各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。解決技術(shù)問題的技術(shù)手段因此，本發(fā)明人進(jìn)行了各種研究，以探索可同時抑制NMDA受體及ASICla兩者的化合物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有吡嗪骨架的雙胍化合物可同時抑制NMDA受體與ASICla，并且細(xì)胞毒性弱，可用作用于防治及防治阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥等神經(jīng)退行性疾病防治的醫(yī)藥品，進(jìn)而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明為下述[I] [16]的內(nèi)容。[I]通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，
[化學(xué)式I]
權(quán)利要求
1.一種雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特征在于，該雙胍衍生物如通式(I)所示，[化學(xué)式I]
2.如權(quán)利要求1所述的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特征在于，R1表示碳原子數(shù)I 8的燒基，可用I 3個選自齒素原子、Cu燒基、Cu燒氧基、硝基、輕基及Cu齒代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的碳原子數(shù)6 14的芳基，或可用I 3個選自鹵素原子、C1^6烷基、Cu烷氧基、硝基、羥基及CV6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物，其特征在于，R1表示可用I 3個選自鹵素原子、C1^6烷基、C1^6烷氧基、硝基、羥基及CV6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的C6_14芳基-CV4烷基。
4.一種醫(yī)療藥品，其特征在于，含有權(quán)利要求1 3任意一項所述的化合物。
5.一種醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1 3任意一項所述的化合物及藥學(xué)上允許的擔(dān)體。
6.如權(quán)利要求4或5所述的醫(yī)療藥品或醫(yī)藥組合物，其特征在于，其是神經(jīng)退行性疾病的防治藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的醫(yī)療藥品或醫(yī)藥組合物，其特征在于，神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥或亨廷頓氏癥。
8.如權(quán)利要求1 3任意一項所述的化合物，其特征在于，其用于神經(jīng)退行性疾病的防治。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥或亨廷頓氏癥。
10.通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物在用于制備神經(jīng)退行性疾病的防治藥物中的應(yīng)用，[化學(xué)式2]
11.如權(quán)利要求10所述的應(yīng)用，其特征在于，R1表示碳原子數(shù)I 8的烷基，可用I 3個選自齒素原子X1-6焼基、Cu焼氧基、硝基、輕基及Cu齒代焼基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的碳原子數(shù)6 14的芳基，或可用I 3個選自鹵素原子、C1^烷基、Cg烷氧基、硝基、羥基及CV6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
12.如權(quán)利要求10或11所述的應(yīng)用，其特征在于，R1表示可用I 3個選自鹵素原子、(V6烷基、CV6烷氧基、硝基、羥基及CV6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其特征在于，神經(jīng)退行性疾病是阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥或亨廷頓氏癥。
14.一種神經(jīng)退行性疾病的防治方法，其特征在于，給藥通式(I)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物， [化學(xué)式3]
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，R1表示碳原子數(shù)I 8的烷基，可用I 3個選自齒素原子、Ci_6燒基、Cu燒氧基、硝基、輕基及Cu齒代燒基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的碳原子數(shù)6 14的芳基，或可用I 3個選自齒素原子、C1^6烷基、CV6烷氧基、硝基、羥基及CV6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的C6_14芳基-Cy烷基。
16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其特征在于，R1表示可用I 3個選自鹵素原子、(V6烷基、(V6烷氧基、硝基、羥基及(V6鹵代烷基中的基團(tuán)進(jìn)行取代的c6_14芳基-C^4烷基。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新化合物，該化合物可同時抑制與神經(jīng)退行性疾病等有關(guān)的NMDA受體及ASIC1a兩者，有益于各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的預(yù)防及治療。本發(fā)明的化合物為通式(1)所示的雙胍衍生物、其鹽或它們的水合物。式(1)中，X1表示鹵素原子，R1表示烷基、可具有取代基的芳基或可具有取代基的芳烷基。
文檔編號C07D241/28GK103221396SQ20118005681
公開日2013年7月24日 申請日期2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月2日
發(fā)明者三宅宗晴, 草間貞, 益子崇 申請人:學(xué)校法人日本大學(xué)