專利名稱：鈣傳感受體活性化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的鈣傳感受體活性化合物、用于治療的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用所述化合物治療疾病的方法以及所述化合物在制備藥劑中的用途。
背景技術(shù)：
I丐傳感受體(Calcium-sensing receptor,CaSR)是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體(GPCR),其通過磷脂酶C的激活而發(fā)送信號，增加1，4，5_三磷酸肌醇和細胞溶質(zhì)鈣的水平。CaSR屬于GPCR超家族的C亞家族，GPCR超家族還包括谷氨酸受體、Y-氨基丁酸(GABA)受體、信息素受體和氣味感受器，它們均具有非常大的胞外結(jié)構(gòu)域。該結(jié)構(gòu)域帶有高的負電荷，參與鈣與其它帶正電荷分子的結(jié)合。CaSR在甲狀旁腺中發(fā)現(xiàn)，但是也已經(jīng)在腦、腸、垂體、甲狀腺、骨組織和腎臟中鑒定出[Brown, E.M.Calcium-Sensing Receptor.Primerof the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism,第 5 版，2003, American Society for Bone and Mineral Research,第 17 章，第 111 頁；Drueke,T.Ε.Nephrol Dial Transplant(2004) 19, v20-v26]。鈣傳感受體(CaSR)檢測細胞外鈣濃度的變化并啟動該細胞的功能性應答，即調(diào)節(jié)甲狀旁腺素(PTH)的分泌。PTH的分泌通過作用于各種細胞如骨細胞和腎臟細胞而增加細胞外鈣離子濃度；相反地，細胞外鈣離子濃度通過作用于甲狀旁腺細胞而抑制PTH的分泌。鈣濃度和PTH水平之間的互反關(guān)系是鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持的重要機制。I丐模擬活性(calcimimetic activity)相當于產(chǎn)生或引起通過細胞外I丐離子(Ca2+) e和細胞外鎂離子(Mg2+) e的濃度變化所觀察到的生物應答的能力?；?amp;2+\和(Mg2+ )e離子在體內(nèi)通過調(diào)節(jié)身體的許多生命機能所依賴的鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)而發(fā)揮重要作用。因此，低血鈣和高血鈣(即其中(ca2+)e離子低于或高于平均閾值的病癥)對于許多功能如心臟、腎臟或腸功能具有重要影響。它們深度影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Chattopadhyay 等人，Endocr.Review,第 17 卷，4,第 289-307 頁(1996))。已經(jīng)證明:在毫摩爾濃度范圍內(nèi)的Ca2+和Mg2+離子以及Ba2+離子刺激CaSR?？梢酝ㄟ^β -淀粉樣肽誘導腦內(nèi)CaSR活化，β -淀粉樣肽參與神經(jīng)變性痰病如阿爾茨海默病(Ye 等人，J.Neurosc1.，47，547-554，Res.1997)。CaSR活性的失調(diào)與諸如以下的生物學紊亂相關(guān):原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、胃腸疾病、內(nèi)分泌疾病和神經(jīng)變性疾病或者其中(Ca2+)e離子異常聞的一些癌癥。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(原發(fā)性HPT)的特征為PTH和血清鈣的水平升高，其通常由甲狀旁腺的腺瘤引起。其可導致骨疼痛和骨吸收過量。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(繼發(fā)性HPT)通常出現(xiàn)在腎功能降低的患者中，特征為PTH水平升高。其潛在原因很復雜，但是將維生素D轉(zhuǎn)化為骨化三醇的能力降低和磷水平的升高在繼發(fā)性HPT的發(fā)展中起重要作用。如果不進行治療，繼發(fā)性HPT的臨床表現(xiàn)包括骨和關(guān)節(jié)疼痛以及肢體畸形[Harrington, P.E.和 Fotsch, C.Calcium Sensing ReceptorActivators:Calcimimetics.Current Medicinal Chemistry,2007,14,3027-3034]。
腎功能降低或腎衰竭還伴有腎性骨營養(yǎng)不良，例如纖維性骨炎、骨軟化、無動力性骨病(adynamic bone disease)或骨質(zhì)疏松癥。這些疾病的特征是骨轉(zhuǎn)換高或低。骨質(zhì)疏松癥是一種特別依賴于年齡和性別的多因素疾病。雖然絕經(jīng)婦女極大地受到影響，但是逐漸證明骨質(zhì)疏松癥是老年男性的問題并且暫時沒有最理想的治療。其社會成本在今后可能變甚至更大，特別是當預期壽命變得更長時。目前采用雌激素、降鈣素或雙膦酸藥物(其阻止骨吸收而不刺激骨生長)來治療骨質(zhì)疏松癥。最新數(shù)據(jù)證實:間歇性地增加PTH或其衍生物在治療骨質(zhì)疏松癥中是有效的，能夠通過刺激骨形成來重塑骨(Whitfield等人，Drugs&Aging，15⑵第117-129頁(1999))。這種用于治療骨質(zhì)疏松癥的新治療方法顯示是非常有利的，雖然使用PTH激素伴有重要問題如注射途徑、但是還有最近在人臨床試驗中觀察到的出現(xiàn)腫瘤?？梢酝ㄟ^阻斷鈣傳感受體獲得內(nèi)源性PTH的間歇性分泌。采用CaSR激動劑阻斷PTH分泌后可出現(xiàn)PTH的快速增加(回彈效應)，其繼而在治療骨質(zhì)疏松癥中是有利的。對CaSR具有激活作用的化合物(CaSR激動劑)，即選擇性地作用于CaSR以模擬或增強Ca2+作用的化合物，稱為鈣模擬劑(calcimimetic)。另一方面，對CaSR具有拮抗作用的化合物(CaSR拮抗劑，即壓制或抑制Ca2+作用的化合物)稱為鈣阻滯劑(calcilytic)。最近發(fā)現(xiàn)鈣傳感受體是開發(fā)新治療方法的有效靶標，例如采用鈣模擬劑治療腹瀉[Osigweh 等人，J American Coll.0f Surgeons,第 201 卷，第 3 期，增刊 I, 2005 年 9 月，第17 頁]。

已經(jīng)顯示鈣模擬劑在商業(yè)上可用于治療甲狀旁腺功能亢進(HPT):鈣模擬化合物Ciuacaket [Balfour, J.A.B.等人，Drugs (2005) 65 (2)，271-281 ；Linberg 等人，J.Am.Soc.Nephrol(2005),16,800-807, Clinical Therapeutics(2005)，27 (11)，1725-1751]可購買獲得用于治療透析的慢性腎臟疾病患者中的繼發(fā)性HPT和用于治療甲狀旁腺癌患者中的原發(fā)性HPT。因此，已經(jīng)獲得了在人中鈣傳感受體(CaSR)激活劑的概念的證據(jù)，并且充分確定了臨床相關(guān)性。其它鈣模擬化合物例如在W002/059102、W098/001417、W005/065050、W005/34928、W003/099814、W003/099776, W000/21910、W001/34562、W001/090069, W097/41090、US6, 001，884、W096/12697、EP1203761、TO95/11221、TO93/04373、EP1281702、W002/12181、W004/56365、W004/069793, W004/094362, US2004242602, W004/106280, W004/106295,W004/106296、W005/068433、W005/115975、EP1757582、W02009/051718、W02008/019690、W02009/065406 和 TO2010/021351 中有記載。發(fā)明簡述本發(fā)明的新化合物是人鈣傳感受體(CaSR)的調(diào)節(jié)劑如激活劑或激動劑，因此可用于治療或預防涉及CaSR活性調(diào)節(jié)的大量疾病或生理學障礙。因此，本發(fā)明涉及通式I化合物及其立體異構(gòu)體、可藥用鹽、溶劑合物或水合物:
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其立體異構(gòu)體和可藥用鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，由式Ia或Ib表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Ar表示任選被一個或多個相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基獨立地選自氯、氟或Cu烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中Ar表示4-氟-3-甲氧基苯基、3-氯苯基或3-乙氧基苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項的化合物，其中Ar表示包含1-3個選自O(shè)的雜原子的C2_5雜環(huán)燒基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1選自Cy烷基、C2_4鏈烯基、C2_4炔基、羥基c2_4烷基、氨基C2_4烷基、羥基C2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基c2_4烷基、氨基磺?；鵆u烷基、氨基羰基Cy烷基或包含1-2個選自N、O和S的雜原子的C3_5雜環(huán)烷基，其中所述Cu烷基、c2_4鏈烯基、c2_4炔基、羥基c2_4烷基、氨基c2_4烷基、羥基c2_4烷基氨基C2_4烷基、CV2烷基磺酰基氨基C2_4烷基、氨基磺?；鵆y烷基、氨基羰基CV4烷基或包含1-2個選自N、O和S的雜原子的C3_5雜環(huán)烷基任選進一步被一個或多個取代基取代，所述取代基選自鹵素、羥基、C1^2烷基磺酰基氨基或-NH2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1選自甲基磺酰基氨基乙基、氨基磺酰基乙基、氣基橫酸基丙基、輕基乙基氣基乙基或氣基乙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中R2表示氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中R1或R2與它們連接的氮一起形成包含一個或兩個選自O(shè)、S和N的雜原子的4、5、6或7元C3_6雜環(huán)烷基，所述C3_6雜環(huán)烷基任選被氧代基、羥基、三氟甲基、C^6烷基、-NH2、-S (O) 2NH2、-S (O) 2CH3、C1^6烷基羰基、羥基C2_6烷基、CV6烷氧基或C2_6烷基氨基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合 物，其中所述雜環(huán)選自任選被氧代基、羥基或NH2取代的哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基或二氮雜環(huán)庚烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自: 4- [2- [4- [ (IR，3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]-苯基]乙?；鵠哌嗪-2-酮；甲酸(化合物101)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-[2-(甲磺酰氨基)乙基]乙酰胺；甲酸(化合物102)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(2-氨磺?；一?乙酰胺；甲酸(化合物103)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(2-氨磺酰基乙基)乙酰胺(化合物104)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1-(3-氯苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N- (2-氨磺酰基乙基)乙酰胺(化合物105)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3-1 [ (IR) -1-(3-乙氧基苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N- (2-氨磺?；一?乙酰胺(化合物106)， 4- [2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (3-乙氧基苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-乙?；鵠哌嗪-2-酮(化合物107)， 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-[2-(2-羥基乙基氨基)乙基]乙酰胺(化合物108)，2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-1-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙酮(化合物109)， 1-(1,4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-2-[4-[(IR，3S)-3-[[(IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酮(化合物110)， N-(2-氨基乙基)-2-[4-[(lR,3S)-3-[[(lR)-l_(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酰胺(化合物111)， 1-(4-氨基-1-哌啶基)-2-[4-[(IR，3S) -3-[ [ (IR)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戊基]苯基]乙酮(化合物112)， 2-[4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-1-哌嗪-1-基-乙酮(化合物113)，或 2- [4- [ (IR, 3S) -3- [ [ (IR) -1- (4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]-N-(3-氨磺酰基丙基)乙酰胺(化合物114)。
11.在治療中用作藥劑的權(quán)利要求1-10任一項的化合物。
12.用于治療、改善或預防與CaSR活性失調(diào)相關(guān)的生理學紊亂或疾病的權(quán)利要求1-10任一項的化合物。
13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-10任一項的化合物或其可藥用鹽、溶劑合物、水合物或體內(nèi)可水解的酯以及包含可藥用載體或賦形劑。
14.預防、治療或改善甲狀旁腺癌、甲狀旁腺腺瘤、原發(fā)性甲狀旁腺增生、心臟或腎臟或腸功能障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、多囊腎疾病、足細胞相關(guān)疾病、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、貧血、心血管疾病、腎性骨營養(yǎng)不良、纖維性骨炎、無動力性骨病、骨質(zhì)疏松癥、類固醇誘導的骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、骨軟化和相關(guān)骨疾病、腎移植后的骨丟失、心血管疾病、胃腸疾病、內(nèi)分泌和神經(jīng)變性疾病、癌癥、阿爾茨海默病、IBS、IBD、同化不良、營養(yǎng)不良、腸能動性異常如腹瀉、血管鈣化、鈣內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常、高血鈣癥或腎性骨疾病的方法，該方法包括給需要其的患者施用有效量的權(quán)利要求ι- ο任一項的化合物，任選與活性維生素-D留醇或維生素-D衍生物如1-α -羥基膽鈣化醇、麥角骨化醇、膽鈣化醇、25-羥基膽鈣化醇、1-α-25-二羥基膽鈣化醇組合或?qū)⑺鼈冏鳛檠a充劑施用，或者與磷酸鹽結(jié)合劑、雌激素、降鈣素或雙膦酸藥物組合或?qū)⑺鼈冏鳛檠a充劑施用。
15.化合物,選自: 2-[4-[(IR)-3-氧代環(huán)戊基]苯基]乙酸乙酯(中間體1)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸乙酯(中間體2)， 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR) -1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸(中間體3)， (4- {(IR，3S) -3-[ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中間體4)， (4-{(lR，3S)-3-[(lR)-l-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸乙酯(中間體5)， {4-[ (IR，3S) -3- ((IR)-1-苯并[I，3] 二氧雜環(huán)戊烯_4_基-乙基氨基)-環(huán)戊基]-苯基}-乙酸乙酯(中間體6)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-環(huán)戊基}-苯基)-乙酸(中間體7)， (4- {(IR，3S) -3- [ (IR)-1-(3-乙氧基-苯基)-乙基氨基]_環(huán)戊基}-苯基)-乙酸(中間體8)，或 2-[4-[ (IR, 3S) -3-[ [ (IR)-1-(1, 3-苯并二氧雜環(huán)戍烯-4-基)乙基]氨基]環(huán)戍基]苯基]乙酸(中 間體9)。
全文摘要
通式(I)化合物、其作為鈣受體活性化合物用于預防、治療或改善與CaSR活性失調(diào)相關(guān)的生理學紊亂或疾病如甲狀旁腺功能亢進的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物治療疾病的方法。
文檔編號C07C235/10GK103228619SQ201180056925
公開日2013年7月31日 申請日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月26日
發(fā)明者P·韋德索, L·K·A·布萊爾 申請人:利奧制藥有限公司