在治療過(guò)度增殖性病癥中用作mps-1和tkk抑制劑的6-取代的咪唑并吡嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物：其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求中所定義，涉及用于制備所述化合物的方法和中間體，涉及包含所述化合物的藥物組合物和組合，并且涉及所述化合物作為唯一藥劑或與其他活性成分組合在制備用于治療或預(yù)防疾病，特別是過(guò)度增殖性病癥和/或血管生成病癥的藥物組合物中的用途。
【專利說(shuō)明】在治療過(guò)度增殖性病癥中用作MPS-1和TKK抑制劑的6-取
代的咪唑并吡嗪
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及如本文所述和定義的通式(I)的取代的咪唑并吡嗪化合物、用于制備所述化合物的方法和中間體、包含所述化合物的藥物組合物和組合、所述化合物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物組合物中的用途以及可用于制備所述化合物的中間體化合物。
【背景技術(shù)】
[0002]本發(fā)明涉及抑制Mps-1 (單極紡錘體I)激酶(也稱作酪氨酸蘇氨酸激酶，TTK)的化合物。Mps-1是雙特異性Ser/Thr激酶，其在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)(也稱作紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)、紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn))的活化中起著關(guān)鍵作用，由此在有絲分裂期間確保適當(dāng)?shù)娜旧w分離[Abrieu A et al.，Cell，2001，106，83-93]。每個(gè)分裂細(xì)胞需確保復(fù)制的染色體等分至兩個(gè)子細(xì)胞。在進(jìn)入有絲分裂時(shí)，染色體在它們的著絲粒處附著在紡錘體(spindle apparatus)的微管上。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)是只要存在未附著的著絲粒就被激活的監(jiān)控機(jī)制，并且防止具有未附著的染色體的有絲分裂細(xì)胞進(jìn)入后期，由此完成細(xì)胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31;Musacchio A and SalmonED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的著絲粒以正確的雙定向即兩極的形式與有絲分裂紡錘體附著，則滿足檢驗(yàn)點(diǎn)，并且該細(xì)胞進(jìn)入后期，繼續(xù)進(jìn)行有絲分裂。有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)由多種必需蛋白的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，包括MAD(有絲分裂阻滯缺陷的，MD 1-3)和Bub (不受苯并咪唑抑制而出芽，Bub 1-3)家族的成員、動(dòng)力蛋白CENP-E、Mps-1激酶以及其他組分，這些中的許多在增殖細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)和組織中過(guò)度表達(dá)[Yuan B et al.，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。通過(guò) shRNA-沉默、化學(xué)遺傳學(xué)以及Mps-1激酶的化學(xué)抑制劑已證實(shí)Mps-1激酶活性在有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., CurrentBiology, 2005, 15, 160-65;D`orer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76;SchmidtM et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]?
[0003]有充足的證據(jù)將減少的但是不完全的有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)功能與非整倍性和腫瘤發(fā)生聯(lián)系起來(lái)[Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5;KingRW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14] ? 相比之下，已認(rèn)識(shí)到有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的完全抑制造成嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離并在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)凋亡[Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer,2005,5, 773-85;Schmidt M and MedemaRH,Cell Cycle,2006, 5, 159-63;Schmidt M and Bastians H,Drug ResistanceUpdates, 2007, 10, 162-81]。因此，通過(guò)有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)的Mps-1激酶或其他組分的藥理學(xué)抑制而廢除有絲分裂檢驗(yàn)點(diǎn)代表治療增殖性病癥的新途徑，所述增殖性病癥包括實(shí)體腫瘤如癌和肉瘤、以及白血病和淋巴惡性腫瘤或者與不受控制的細(xì)胞增殖相關(guān)的其他病癥。
[0004]已確定的抗有絲分裂藥物如長(zhǎng)春花生物堿、紫杉烷類或埃坡霉素激活紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(SAC)，通過(guò)使微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定或不穩(wěn)定來(lái)誘導(dǎo)有絲分裂停滯。這種停滯防止姐妹染色單體分離形成兩個(gè)子細(xì)胞。延長(zhǎng)的有絲分裂停滯促使細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂結(jié)束(mitoticexit)而不發(fā)生胞質(zhì)分裂，或者有絲分裂失敗，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0005]相比之下，Mps-1抑制劑誘導(dǎo)SAC失活，這加速細(xì)胞通過(guò)有絲分裂的進(jìn)程，導(dǎo)致嚴(yán)重的染色體錯(cuò)誤分離(chromosomal missegregation)并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
[0006]這些發(fā)現(xiàn)表明Mps-1抑制劑應(yīng)當(dāng)具有治療價(jià)值，用于治療溫血?jiǎng)游锶缛说呐c增加的不受控制的增殖性細(xì)胞過(guò)程相關(guān)的病癥，例如癌癥、炎癥、關(guān)節(jié)炎、病毒性疾病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制劑代表應(yīng)當(dāng)作為單一藥劑或與其他藥物組合以補(bǔ)充治療選擇的有價(jià)值的化合物。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)已知不同化合物類別表現(xiàn)出對(duì)Mps-1激酶的抑制作用。例如，W02010/124826A1公開了取代的咪唑并喹噁啉化合物作為Mps-1激酶的抑制劑；W02011/026579A1公開了取代的氨基喹噁啉作為Mps-1抑制劑。W02011/063908A1、W02011/064328A1以及W02011063907A1公開了三唑并吡啶衍生物作為Mps-1激酶的抑制劑。
[0009]已公開咪唑并吡嗪衍生物用于治療或預(yù)防不同疾病。
[0010]美國(guó)專利申請(qǐng)公開US2005/0009832 (Sugen, Inc.)涉及8-氨基-芳基-取代的咪唑并吡嗪作為激酶抑制劑的用途。其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0011]W02007/058942A2 (Schering Corporation)涉及咪唑并批嗪作為蛋白和/或檢驗(yàn)點(diǎn)激酶的抑制劑。具體地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0012]W02004/026877A1 (Schering Corporation)涉及咪唑并卩比嗪作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑。具體地，其涉及咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0013]W02007/145921A1 (Schering Corporation)涉及咪唑并吡嗪作為蛋白激酶抑制齊U。具體地，其涉及在2-位取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0014]W02008/057512A2 (Schering Corporation)涉及咪唑并吡嗪作為蛋白激酶抑制齊U。具體地，其涉及在6-位通過(guò)硫原子取代的咪唑并[l，2_a]吡嗪。
[0015]W02009/024585A2 (Biofocus DPI Limited)涉及咪唑并吡嗪，其可以用于預(yù)防和治療病毒性感染，特別是HCV、HRV, Sb和/或CVB。具體地，其涉及咪唑并[1，2-a]吡嗪。
[0016]W02011/013729A1公開了稠和的咪唑衍生物作為Mps-1抑制劑。在公開的稠和的咪唑衍生物中，也有咪唑并吡嗪衍生物。例如，W02011/013729A1公開了式Cl的化合物:
[0017]
【權(quán)利要求】
1.通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示與分子的剩余部分連接的點(diǎn)， 其中 Z為氫原子，或者C1-C6-燒基-、-(CH2)m-C3_C6-環(huán)燒基、-(CH2)m-(3-至7-兀雜環(huán)燒基)、芳基-C1-C6-燒基-、雜芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-燒基-、HO-CfC6-燒基-^H2N-C1-C6-燒基-、-C「C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-> C3-C6-環(huán)燒基-、3_至7-兀雜環(huán)燒基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-塊基-、芳基-、雜芳基_或-C(=0)N (R) R’基團(tuán)；所述C1-C6-燒基_、- (CH2) m-C3-C6-環(huán)燒基、-(CH2) m- (3-至7-兀雜環(huán)燒基)、芳基-C1-C6-燒基-、雜芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-燒基-、HO-CfC6-燒基-^H2N-C1-C6-燒基-、-C「C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-> C3-C6-環(huán)燒基-、3_至7-兀雜環(huán)燒基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-塊基-、芳基-、雜芳基-或-C (=0) N (R)R’ -基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示
3.權(quán)利要求1或2的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示與分子的剩余部分連接的點(diǎn)， 其中 Z為氫原子，或者C1-C6-焼基-、-(CH2)m-C3-C6-環(huán)焼基、-(CH2)m-(3-至7-兀雜環(huán)焼基)、芳基-C1-C6-焼基-、雜芳基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-焼基-、H0-C「C6-焼基-λ H2N-C1-C6-焼基-'-C1-C6-焼基-CNX1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-'C3-C6-環(huán)焼基_、3_至7-兀雜環(huán)焼基-、C2-C6-烯基-、C2-C6-塊基-、芳基-、雜芳基_或_C(=0)N(R)R’基團(tuán)；所述C1-C6-焼基_、-(CH2)m-C3-C6-環(huán)焼基、-(CH2)m-(3-至7-兀雜環(huán)焼基)、芳基-C1-C6-焼基-、雜芳基-C1-C6-焼基-、齒代-C1-C6-焼基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-焼基-、H0-C「C6-焼基-λ H2N-C1-C6-焼基-'-C1-C6-焼基-CNX1-C6-焼氧基-C1-C6-焼基-'C3-C6-環(huán)焼基_、3_至7-兀雜環(huán)焼基-、C2_C6-烯基-、C2_C6-塊基-、芳基-、雜芳基_或-C (=0) N(R)R’ -基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或者它們的混合物，其中: R1表示*CH2-Z部分，*指示與分子的剩余部分連接的點(diǎn)， 其中 Z為C1-C6-燒基_、-(CH2)m-C3-C6-環(huán)燒基、-(CH2)m-(3-至7-兀雜環(huán)燒基)、芳基-C1-C6-燒基-、雜芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-燒基-、HO-CfC6-燒基-^H2N-C1-C6-燒基-、-C「C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-> C3-C6-環(huán)烷基-、芳基-、雜芳基-或-(:(=0)叭101?’基團(tuán)； 所述C1-C6-燒基_、-(CH2)m-C3-C6-環(huán)燒基、-(CH2)m-(3-至7-兀雜環(huán)燒基)、芳基-C1-C6-燒基-、雜芳基-C1-C6-燒基-、齒代-C1-C6-燒基-、R’(R’ ’ ) N-C1-C6-燒基-、HO-CfC6-燒基-^H2N-C1-C6-燒基-、-C「C6-燒基-CNX1-C6-燒氧基-C1-C6-燒基-> C3-C6-環(huán)烷基-、芳基-、雜芳基-或-C(=0)N(R)R’基團(tuán)任選地被1、2、3或4個(gè)R7基團(tuán)相同或不同地取代； R2表示
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其選自: N-環(huán)丙基-4-(8-異丁基氨基-6-苯基-咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(3-硝基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
N-環(huán)丙基-4- {6- (2，3- 二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)_8_ [ (2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(萘-1-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[3-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2，3-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，5-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， ，3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6_基}苯甲酸甲酯， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-氟-3-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-[2-(乙?；被?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2，3 -二甲氧基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(甲基硫烷基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-5-基)咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，5-二甲氧基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(1Η-吲哚-4-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(1Η-吲哚-6-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， .4-(6-(4-氨基甲?；交?-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， .4-(6-(3-氨基甲?；交?-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， .3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， .2-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N, N- 二甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[3-(丙烷-2-基氧基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， . 4，4’-{8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3，6_ 二基}雙(N-環(huán)丙基苯甲酰胺)， .4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(異喹啉-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， 4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-(3-氯苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，5-二甲基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(萘-2-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[2-(三氟甲基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-乙氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，4-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(3-乙?；交?-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(4-苯氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(4-乙酰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-(聯(lián)苯-4-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-(4-叔丁基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-氟苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-苯基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[3-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-芐基-3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪_6-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪_6-基}苯甲酰胺， 3-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基} -N-苯基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[4-(丙烷-2-基氧基)苯基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(丙烷-2-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，5-二氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(4-硝基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-氟-4-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3，4-二氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(2-苯氧基苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-羥基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(3-羥基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-羥基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{6-(聯(lián)苯-3-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]_6-[2-(甲基硫烷基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 4-(6-(5-氯-2-甲氧基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺，4-{6-(3-氰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{6-(4-氰基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(1Η-吲哚-5-基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(甲基磺?；?苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(喹啉-6-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2-氟-4-甲基苯基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-￠-甲氧基萘-2-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-(6-(3-氯-4-甲基苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(2 -甲基丙氧基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-N-甲基苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-5-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}苯甲酰胺， 5-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-2-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， 4-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲酰基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-6-基}-2-氟-N-(丙烷-2-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(2，4-二氯苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-甲基-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(哌嗪-1-基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-[4-(嗎啉-4-基)苯基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4- {6- [4- ( 二甲基氨基)苯基]-8- [ (2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，
2-氯-N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(1H-吡唑-5-基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4- {6- (3，6- 二氫-2H-吡喃-4-基)_8_ [ (2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， 2-氯-N-環(huán)丙基-4-(6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]批嗪_3_基}_2_氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3, 3-二氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}-2-氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[I, 2-a]卩比嗪-3-基}_2_氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-[4-( 二甲基氨基)苯基]-8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)-2-氟苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-2-氟-4-(6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-{[(l-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3- 基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[3-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(羥基甲基)苯基]_8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(環(huán)丙基氨磺酰)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(環(huán)丙基硫烷基)苯基]-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(環(huán)己基甲基)氨基]-6-(喹啉-5-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-(異丁基氨基)-6-(3-氨磺酰苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-(異丁基氨基)-6-[3-(嗎啉-4-基磺酰基)苯基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(2,4,5-三氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6-(3,4,5-三氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟-3-甲基苯基)-8-[(2_羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]-6_苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[2-(羥基甲基)苯基]-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-羥基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰 胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-( 二乙基氨基)乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[3-(嗎啉-4-基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-甲基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基芐基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氯芐基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(2-苯基乙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(哌啶-1-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-氟芐基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-氟芐基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-[8-(芐基氨基)-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-(乙基氨基)-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-羥基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[3-( 二甲基氨基)丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-(8-{[2-(乙?；被?乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(三氟甲基)芐基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(4-氨磺酰苯基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(三氟甲氧基)芐基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡啶-2-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[ (4-氨磺酰芐基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(批啶-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(批啶-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， ^環(huán)丙基-4-(8-{[3-(二乙基氨基)丙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基-2-氧代乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(3-苯基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{8-[(1，3_苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基} -N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-{3-[4-(環(huán)丙基氨基甲?；?苯基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_8_基}-β-丙氨酸甲酯，N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-( 二甲基氨基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氰基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[3-(吡咯烷-1-基)丙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[4-( 二乙基氨基)丁基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[4-( 二甲基氨基)丁基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(噻吩-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪_3_基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-苯氧基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氨基-3-氧代丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}_N_環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[4-( 二甲基氨基)芐基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[4-(吡咯烷-1-基)丁基]氨基}咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-甲氧基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-(2-氧代咪唑烷-1-基)乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-(甲基亞硫?；?乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基_8-{[2-(吡啶-3-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2，2-二氟乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(IH-吡唑-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-乙氧基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲氧基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-(8-{[(3-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-(8-{[(5-氯噻吩-2-基)甲基]氨基}-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基)-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氰基芐基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-氟丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(1,3-噻唑-2-基)乙基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(2-氨磺酰乙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(四氫-2H-吡喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， 4-{8_[(環(huán)己基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[1，2_a]卩比嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{8-[(2-氨基乙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(3，3，3-三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[3-(1Η-咪唑-1-基)丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{8-[(環(huán)戊基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺，4-{8-[(環(huán)丁基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(3-噻吩基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-呋喃基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(3-呋喃基甲基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(2-噻吩基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(4-羥基丁基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， 4-{8-[(5-氨基戊基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基}-6_苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(8-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6_苯基咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-苯基-8-({2-[(三氟甲基)硫烷基]乙基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， 4-{8-[(6-氨基己基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-苯基-8-( {[4-(三氟甲基)環(huán)己基]甲基}氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基]苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-苯基-8-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-(6-苯基-8-{[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺， 4-{5_氯-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， 4-{5-溴-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{5-氟-8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(2-羥基乙基)苯基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， (RS)N-環(huán)丙基-4-{6-[4-(l-羥基乙基)苯基]-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-環(huán)丙基苯基)-8-(異丁基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基]苯甲酰胺， 4-{8-[(3-氨基丙基)氨基]-6-苯基咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺鹽酸鹽， N-環(huán)丙基-4- {8- [ (3- {[ (2S) -2，3- 二羥基丙基]氧基}丙基)氨基]_6_苯基咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基}苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氫呋喃-2-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(2_甲基丙基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(3，3，3_三氟丙基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-( 4-氟苯基)-8-[(4-羥基-3-甲基丁基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-甲基嗎啉-2-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(4-羥基-4-甲基環(huán)己基)甲基]氨基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1_甲基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[8-{[(l-乙基吡咯烷-3-基)甲基]氨基}-6-(4_氟苯基)咪唑并[I, 2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-環(huán)丙基乙基)氨基]-6-(4-氟苯基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氫呋喃-3-基甲基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(4_羥基戊基)氨基]咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基}-2_甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-[6-(4-氟苯基)-8-{[(1-甲基-5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]氨基}咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基]-2-甲基苯甲酰胺， N-環(huán)丙基-4-{6-(4-氟苯基)-8-[(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)氨基]咪唑并[1，2_a]吡嗪-3-基}-2-甲基苯甲酰胺， 4-{6-( 丁烷-2-基)-8-[(2-甲基丙基)氨基]咪唑并[l，2-a]吡嗪-3-基}-N-環(huán)丙基苯甲酰胺，N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-(丙烷-2-基)咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺；以及 N-環(huán)丙基-4-{8-[(2-甲基丙基)氨基]-6-丙基咪唑并[l，2-a]吡嗪_3_基}苯甲酰胺。
6.一種制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括以下步驟: 使通式(6)的中間體化合物與通式(6a)的化合物反應(yīng)，
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物，其用于治療或預(yù)防疾病。
8.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物，以及藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物用于治療或預(yù)防疾病的用途。
10.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或者其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、或鹽，特別是其藥學(xué)可接受的鹽，或者它們的混合物在制備用于治療或預(yù)防疾病的藥物中的用途。
11.權(quán)利要求7、9或10的用途，其中所述疾病是由不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病，特別地，其中所述不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答是由單極紡錘體I激酶(Mps-1)直接或間接介導(dǎo)的，更特別地，其中所述由不受控制的細(xì)胞生長(zhǎng)、過(guò)度增殖、不適當(dāng)?shù)募?xì)胞免疫應(yīng)答或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞炎癥應(yīng)答的疾病是血液腫瘤、實(shí)體瘤和/或它們的轉(zhuǎn)移，例如白血病和骨髓增生異常綜合征、惡性淋巴瘤、包括腦瘤和腦轉(zhuǎn)移在內(nèi)的頭頸部腫瘤、包括非小細(xì)胞肺腫瘤和小細(xì)胞肺腫瘤在內(nèi)的胸部腫瘤、胃腸道腫瘤、內(nèi)分泌腫瘤、乳腺腫瘤和其他婦科腫瘤、包括腎腫瘤、膀胱腫瘤和前列腺腫瘤在內(nèi)的泌尿系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤和肉瘤、和/或它們的轉(zhuǎn)移。
12.通式(6)的化合物:
13.通式(13)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途:
14.通式(9)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途:
15.權(quán)利要求12的通式(6)的化合物在制備權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物中的用途 。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103429591SQ201180067047
【公開日】2013年12月4日 申請(qǐng)日期:2011年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月17日
【發(fā)明者】M·科皮茨, U·克拉爾, R·若泰拉特, D·科澤蒙德, R·博爾曼, B·巴德爾, P·利瑙, G·西邁斯特 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司