專利名稱：氯膦酸二鈉的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及氯膦酸二鈉的制備方法。
背景技術：
氯膦酸二鈉的化學名為二氯亞甲基二膦酸二鈉四水合物，英文名為Clodronate Disodium,臨床上主要用于調節(jié)人體鈣代謝，治療變形性骨炎，惡性腫瘤引起的高鈣血癥， 也可以用于預防骨質疏松。高純度藥用級的氯磷酸二鈉用于制備抗骨癌和預防骨質疏松用的注射劑和膠囊劑。氯膦酸二鈉的制備通常是采用亞膦酸三異丙酯與二溴甲烷縮合后經氯化、熱裂解 (或水解)成鹽反應制得，但由于亞膦酸三異丙酯的價格昂貴，生產成本高，熱裂解反應中需要使用大量有機溶媒，在大生產中容易造成污染，且熱裂解反應后處理時間長，導致合成效率低。此外，現有技術所制備得到的氯膦酸二鈉均殘留部分未反應完全的中間產物，從而影響氯膦酸二鈉產品的純度以及溶液澄清度，得不到高品質的氯膦酸二鈉注射劑和膠囊劑。

發(fā)明內容
針對現有技術中所存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種制備高純度氯膦酸二鈉的方法，該方法的生產成本低，所得產品純度高。本發(fā)明所采用的技術方案是
氯膦酸二鈉的制備方法，包括如下步驟
1)亞甲基化稱取亞膦酸三乙酯和二溴甲烷，18(T19(TC加熱回流4飛小時，減壓蒸餾， 截取14(Tl50°C，一 O. 096 Mpa的餾分，得油狀液I ;
2)氯化往無色油狀液I中加入次氯酸溶液、相轉移催化劑，(T5°C反應Γ2小時，加入二氯甲烷萃取，取二氯甲烷萃取層，蒸除二氯甲烷，得油狀液II ；
3)酸水解往油狀液II中加入鹽酸，攪拌回流反應廣3小時，蒸除鹽酸溶液，得到氯膦酸，加水溶解得到氯膦酸溶液；
4)成鹽加入氫氧化鈉溶液調節(jié)氯膦酸溶液pH值至3.(Γ4. O,加乙醇至含醇度為 5(Γ70%，靜置，過濾，取固體干燥，即得氯膦酸二鈉。優(yōu)選的，步驟I)亞膦酸三乙酯和二溴甲烷的質量比為I飛1。優(yōu)選的，步驟2)所述次氯酸溶液的濃度為10wt%，加入量為無色油狀液I的8 12 倍體積。優(yōu)選的，步驟2)所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、 四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的至少一種。優(yōu)選的,所述相轉移催化劑的加入量為油狀液I質量的O. 5 3 wt%。
優(yōu)選的，步驟3)所述鹽酸的濃度為1(T36. 5wt%，加入量為微黃色油狀液II的2 4
倍質量。優(yōu)選的，步驟3)所得到的氯膦酸在進行成鹽反應前，先經過精制處理，具體操作為往氯膦酸水溶液中加入極性有機溶劑進行萃取，取水液層，往水液層中加入活性碳， 6(TlO(TC加熱2(Γ40分鐘，過濾，取濾液。優(yōu)選的，所述極性有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、溴乙烷、乙醚、石油醚、二甲基甲酰胺、正丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷、正己烷中的至少一種。優(yōu)選的，極性有機溶劑的添加量為氯膦酸水溶液體積的Γ6倍。優(yōu)選的，活性炭的添加量為水液層總液量的3 5wt%。本發(fā)明的有益效果在于
1)本發(fā)明的制備方法以亞膦酸三乙酯為原料生產氯膦酸二鈉，大幅降低了原料成本， 且操作簡單，易實現工業(yè)化生產；
2)中間體II的脫脂反應采用酸水解法，反應條件溫和，反應時間從10小時縮短為廣3 小時，大大提聞了生廣效率；
3)氯膦酸在進行成鹽反應前，先經過精制處理，除去未反應完全的中間產物及雜質，顯著提高氯膦酸二鈉產品的純度及其溶液的澄清度，便于注射劑產品的質量控制和降低臨床用藥的風險；
4 )工藝過程所用的鹽酸及其他有機溶劑可回收套用，利于環(huán)保。


圖I是氯膦酸二鈉有關物質檢查空白的離子色譜圖2是氯膦酸二鈉有關物質檢查氯離子對照品溶液的離子色譜圖3是氯膦酸二鈉有關物質檢查亞磷酸對照品溶液的離子色譜圖4是氯膦酸二鈉有關物質檢查磷酸對照品溶液的離子色譜圖5是實施例I氯膦酸二鈉有關物質檢查的離子色譜圖(圖中，一號峰是氯離子峰，二號峰是亞磷酸峰，三號峰是磷酸峰，四號峰是氯膦酸峰，五號峰是未知雜質峰)；
圖6是實施例I氯膦酸二鈉有關物質檢查的自身對照圖譜(1%)。圖7是實施例2氯膦酸二鈉有關物質檢查的離子色譜圖(圖中，一號峰是氯離子峰，二號峰是亞磷酸峰，三號峰是磷酸峰，四號峰是氯膦酸峰);
圖8是實施例2氯膦酸二鈉有關物質檢查的自身對照圖譜(1%)。
具體實施例方式以下結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但并不局限于此。如無特殊說明，以下實施例中的“％”均指質量百分比。本發(fā)明中氯膦酸二鈉重量含量的測定方法采用電位滴定法。具體步驟如下
取本品約O. 12g，精密稱定，置錐形瓶中，加lmol/L氫氧化鈉溶液15ml，加熱回流45分鐘，放冷，用水定量移至燒杯中，加lOmol/L硝酸溶液6ml，照電位滴定法(中國藥典2010年版二部附錄VD A)，用硝酸銀滴定液(O. lmol/L)滴定，每Iml硝酸銀滴定液(O. lmol/L)相當于14. 44mg的二氯二甲基二磷酸二鈉。
本發(fā)明中氯膦酸二鈉溶液澄清度檢測法采用標準比濁法。具體步驟如下
取本品I. 0g，加水25ml溶解后，溶液應澄清；如顯渾濁，與I號濁度標準液(中國藥典
2010年版二部附錄IX B)比較，不得更濃。本發(fā)明中氯膦酸二鈉有關物質的檢測方法采用離子色譜法。具體步驟如下 取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋成每Iml中約含無水氯膦酸二鈉I. 2mg的
溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用水定量稀釋制成每Iml中約含無水氯膦酸二鈉 12 μ g的溶液，作為對照溶液；另取氯化鈉、亞磷酸與膦酸對照品，精密稱定，分別加水溶解并定量稀釋制成每Iml中含氯離子O. 6 μ g、亞磷酸6 μ g與膦酸6 μ g的溶液，作為對照品溶液溶液⑴、⑵和⑶，照離子色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V J)試驗，用陰離子交換色譜柱，檢測器為電導檢測器，檢測方式為抑制點到檢測，柱溫30°C，以水為流動相A，以
O.lmol/L氫氧化鉀溶液為流動相B，按表I程序進行梯度洗脫，流速為每分鐘I. 2ml。理論塔板數按亞磷酸峰計算不低于5000.取對照溶液25 μ I注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度， 使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%。再精密量取供試品溶液、對照溶液、對照品溶液 ⑴、對照品溶液⑵和對照品溶液⑶各25 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有保留時間與對照品溶液⑴、⑵和⑶相應的雜質峰，其峰面積不得大于對照品溶液⑴、⑵和⑶的主峰面積，其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的O. 5倍 (O. 5%)，其他各雜質的和不得大于對照溶液主峰面積(I. 0%)。
權利要求
1.氯膦酸二鈉的制備方法，包括如下步驟1)亞甲基化稱取亞膦酸三乙酯和二溴甲烷，18(T19(TC加熱回流4飛小時，減壓蒸餾， 截取14(Tl50°C，一 O. 096 Mpa的餾分，得油狀液I ;2)氯化往無色油狀液I中加入次氯酸溶液、相轉移催化劑，(T5°C反應Γ2小時，加入二氯甲烷萃取，取二氯甲烷萃取層，蒸除二氯甲烷，得油狀液II ；3)酸水解往油狀液II中加入鹽酸，攪拌回流反應廣3小時，蒸除鹽酸溶液，得到氯膦酸，加水溶解得到氯膦酸溶液；4)成鹽加入氫氧化鈉溶液調節(jié)氯膦酸溶液pH值至3.(Γ4. O,加乙醇至含醇度為 5(Γ70%，靜置，過濾，取固體干燥，即得氯膦酸二鈉。
2.根據權利要求I所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，步驟I)亞膦酸三乙酯和二溴甲烷的質量比為廣5:1。
3.根據權利要求I所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，步驟2)所述次氯酸溶液的濃度為10wt%，加入量為無色油狀液I的8 12倍體積。
4.根據權利要求I所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，步驟2)所述相轉移催化劑為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、 三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的至少一種。
5.根據權利要求權利要求I或4所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，所述相轉移催化劑的加入量為油狀液I質量的O. 5^3 wt%。
6.根據權利要求I所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，步驟3)所述鹽酸的濃度為1(T36. 5wt%，加入量為微黃色油狀液II的2 4倍質量。
7.根據權利要求I所述的氯膦酸的制備方法，其特征在于，步驟3)所得到的氯膦酸在進行成鹽反應前，先經過精制處理，具體操作為往氯膦酸水溶液中加入極性有機溶劑進行萃取，取水液層，往水液層中加入活性碳，6(Γ100 加熱2(Γ40分鐘，過濾，取濾液。
8.根據權利要求7所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，所述極性有機溶劑為氯仿、二氯甲烷、溴乙烷、乙醚、石油醚、二甲基甲酰胺、正丁醇、異丁醇、乙酸乙酯、環(huán)己烷、 正己烷中的至少一種。
9.根據權利要求7所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，極性有機溶劑的添加量為氯膦酸水溶液體積的Γ6倍。
10.根據權利要求7所述的氯膦酸二鈉的制備方法，其特征在于，活性炭的添加量為水液層總液量的3 5wt%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氯膦酸二鈉的制備方法，該方法以亞磷酸三乙酯和二溴甲烷為原料，經亞甲基化、氯化、酸水解、成鹽反應后，得到氯膦酸二鈉。本發(fā)明的制備方法以亞膦酸三乙酯為原料生產氯膦酸二鈉，大幅降低了原料成本，且操作簡單，易實現工業(yè)化生產；中間體Ⅱ的脫脂反應采用酸水解法，反應條件溫和，反應時間從10小時縮短為1~3小時，大大提高了生產效率；所得到的產品純度及溶液澄清度高，可用于制備高品質的氯膦酸二鈉注射劑和膠囊劑，降低臨床用藥的風險；工藝過程所用的鹽酸及其他有機溶劑可回收套用，利于環(huán)保。
文檔編號C07F9/42GK102584895SQ20121000197
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月6日 優(yōu)先權日2012年1月6日
發(fā)明者盧秉泰, 吳杰, 許小春 申請人:廣州白云山明興制藥有限公司