專利名稱：一種對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種作為含硒藥物中間體的硒代蛋氨酸的合成方法，特別是一種對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法。
背景技術(shù)：
硒元素是人類和動物生理不可缺少的微量元素。缺硒可能引起人體重要器官功能失調(diào)導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。硒的生理作用基本上是通過硒蛋白發(fā)揮的。大量的研究表明，硒具有如下的生理作用硒制劑對冠狀動脈供血不足有良好的預(yù)防和治療效果；硒能起到抑制過氧化反應(yīng)、清除有害自由基、分解過氧化物和修復(fù)分子損傷的作用，從而延續(xù)衰老；缺硒狀態(tài)患者可通過提高機體硒水平達到協(xié)助治療哮喘的效果；硒可降低砷、汞等金屬在生物體內(nèi)的毒性，對重金屬具有拮抗作用；可預(yù)防白內(nèi)障的發(fā)生；硒能選擇性地抑制腫瘤細胞增殖蛋白的合成和DNA復(fù)制，從而達到抑癌作用；維持正常生育功能。人或動物所需硒源為無機硒鹽和有機硒化合物。硒代蛋氨酸作為生命體中的一種天然有機硒源，目前正逐漸取代亞硒酸鈉等無機化合物，成為一種良好的補硒來源，也是制備其它含硒藥物的中間體，已成為近幾年硒類化合物的開發(fā)重點。制備硒代蛋氨酸主要有發(fā)酵法、酶法及化學(xué)合成法。酵母發(fā)酵法可以得到單一構(gòu)型的L-硒代蛋氨酸，得到的硒酵母中有機硒的含量在0. 03%左右。本工藝需使用大量亞硒酸鈉，工序中還需要分離并濃縮大量的發(fā)酵液，產(chǎn)率低，能耗大且不環(huán)保，而且硒酵母中的有機硒是L-硒代蛋氨酸，L-硒代半胱氨酸和其它未知有機物的混合物，導(dǎo)致硒代蛋氨酸的應(yīng)用范圍受到限制。目前硒代蛋氨酸制備的化學(xué)合成法中，外消旋體的合成方法有海因法，即通過甲硒醇、丙烯醛和氰化物及相關(guān)化合物合成制備硒代蛋氨酸。但甲硒醇和氰化物是兩種劇毒品，甲硒醇的合成過程對環(huán)境及操作人員的健康均不利，加之工藝有一步反應(yīng)需要在堿性、高溫和中壓條件下進行，對生產(chǎn)設(shè)備和安全條件要求較高，后續(xù)的L或D-硒代蛋氨酸的制備需要進行酶法拆分或化學(xué)拆分，導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高。已有的化學(xué)法合成光學(xué)純L-硒代蛋氨酸或D-硒代蛋氨酸通常是通過甲硒化鈉(鋰)與高絲氨酸內(nèi)脂或光學(xué)純的2-氨基4-氯(溴)_丁酸反應(yīng)來實現(xiàn)的。甲硒化鈉(鋰)通過還原一種高毒和非常惡臭的二甲基二硒醚得到，整個工藝收率低，嚴(yán)重污染環(huán)境。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、產(chǎn)率高，工藝穩(wěn)定、環(huán)境友好的適合大批量生產(chǎn)的合成硒代蛋氨酸的方法。本發(fā)明所述硒代蛋氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(6)
權(quán)利要求
1. 一種對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，所述硒代蛋氨酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式(6)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(一)中，用于溶解通式(1)化合物的溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙醇、甲醇或甲基叔丁基醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(一)中，所述還原劑選自LiBH4、NaBH4, KBH4, LiAlH4, Ca(BH4)2、水合胼或一水合胼，還原試劑與通式(1)化合物反應(yīng)的摩爾比為1 15:1 ；反應(yīng)溫度控制在-20°C 20°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(二)中所述催化有機酸選自冰乙酸、三氟乙酸、磺酸、樟腦磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸或酒石酸；所述無機酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸或氫溴酸；所述路易斯酸選自無水三氯化鋁、三氟化硼、無水氯化鋅或五氧化二磷。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(二)的環(huán)合反應(yīng)中，將通式(2)化合物溶解于二氯甲烷或乙酸乙脂，用所述的酸控制反應(yīng)液的反應(yīng)液的PH值廣5，反應(yīng)溫度為10°C到所選溶劑的回流溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(三)中，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)溶劑，反應(yīng)溫度為10°C 60°C，反應(yīng)2 48小時，所述水的加入量為反應(yīng)液總體積的0. 5 4倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(四)所述還原劑選自LiBH4、NaBH4, KBH4, LiAlH4, Ca (BH4) 2、水合胼或一水合胼。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(四)所述甲基化試劑為碘甲烷、硫酸二甲脂或碳酸二甲脂。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項所述的對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，其特征是步驟(四)中，先把通式(4 )化合物溶解在溶劑中，然后加入所述的還原試劑，在-50 V 20V反應(yīng)1 M小時后，在-50°C 20°C滴加所述的甲基化試劑，滴加完畢，保持原溫度至反應(yīng)結(jié)束，加入反應(yīng)液總體積0. 5 4倍體積的水，混合，調(diào)節(jié)PH值至2 6，得到的混合液用乙醚或乙酸乙脂萃取，得到的有機溶液，經(jīng)減壓濃縮后，得到如通式(5)的胺基保護的硒代蛋氨酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種對環(huán)境友好的合成硒代蛋氨酸的方法，將α-胺基保護的天冬氨酸β-烷基脂還原成α-胺基保護的高絲氨酸，然后酸催化合環(huán)得高絲氨酸的內(nèi)脂，再與金屬二硒化物反應(yīng)生成二硒代高胱氨酸，經(jīng)還原得α-胺基保護的硒代蛋氨酸，最后去保護得到硒代蛋氨酸產(chǎn)品。此方法可以避免使用有劇毒和惡臭的二甲基二硒醚，大大減小了對環(huán)境和操作人員的傷害，產(chǎn)率高，生產(chǎn)成本較低，產(chǎn)品純度高，可大批量生產(chǎn)光學(xué)純的硒代蛋氨酸，所得產(chǎn)品可用于制備含硒藥物的中間體，解決了硒代蛋氨酸以及相關(guān)藥物不能推廣的難題。
文檔編號C07C391/00GK102558005SQ20121000666
公開日2012年7月11日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月11日
發(fā)明者向雙春, 夏云超, 李云平, 顧小春 申請人:張家港阿拉寧生化技術(shù)有限公司