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      一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法

      文檔序號:3516005閱讀:358來源:國知局
      專利名稱:一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法
      技術領域
      本發(fā)明涉及一種含有三氟甲基基團的雜環(huán)化合物的制備方法,尤其涉及一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法。
      背景技術
      三氟甲基代哌啶化合物是有機合成的重要中間體,三氟甲基代哌啶化合物主要用于醫(yī)藥中間體,有機溶劑的合成中,也可應用于染料、農藥及香料的生產中。由三氟甲基代哌啶化合物出發(fā)可合成多種新型精細化工中間體,其中許多都屬于高附加值的醫(yī)藥、農藥和橡膠助劑中間體。三氟甲基代哌啶化合物在農藥行業(yè)主要用于合成稻田除草劑,在醫(yī)藥行業(yè)用于合成消化系統藥物、心血管疾病用藥、神經用藥和緩釋制劑等。根據文獻資料在哌啶中引入三氟甲基的方法主要有下幾種方法I.以三氯甲基哌啶為原料,金屬氟化物或無水氟化氫為氟化劑,氣相或液相氟化得到三氟甲基代哌啶。該方法反應溫度和壓力較高,對操作及設備有較高的要求。2.以哌啶或氯代哌啶為原料,堿金屬催化下,與三氟碘甲烷反應引入三氟甲基,生成三氟甲代哌啶。該方法使用三氟碘甲烷,價格昂貴,成本較高。3.以氯代哌啶為原料,在DMF等溶劑中,與氟磺酰二氟乙酸甲酯等三氟甲基化試劑反應得到三氟甲基代哌啶。該方法原料價格昂貴,成本高。以含三氟甲基的丁烯酮為砌塊與鹵代烷基腈反應,再經成環(huán)得到三氟甲基代哌啶。該方法工藝流程長,收率較低,不適于工業(yè)化生產。

      發(fā)明內容
      本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種工藝流程短,反應壓力低,產品易分離,產率高,產品質量穩(wěn)定的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法。本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案為一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑,按質量比I : 1.5 3 I 8混合攪拌下升溫至50 150°C反應 3 4小時后,降溫至室溫,將反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用萃取劑萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品。本發(fā)明的原料哌啶甲酸選自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一種。本發(fā)明的原料一氯代吡啶甲酸選自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4 哌啶甲酸中的一種。本發(fā)明采用無水氫氟酸和氯代甲烷的混合溶劑,其中無水氫氟酸與氯代甲烷的質量比為I : I I : 10;氯代甲烷為二氯甲烷或三氯甲烷。本發(fā)明采用的萃取劑為二氯甲烷或三氯甲烷。進一步的,本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑的質量比優(yōu)選為 I 2. I 2. 7 2 5。本發(fā)明的反應溫度優(yōu)選為75 105°C。
      由于四氟化硫可以有選擇的氟化有機化合中的某些官能團,是其它氟化劑不可代替的。根據SF4氟化特性,羧基能被SF4氟化成三氟甲基。反應式如下r-cooh+sf4 — r-cof+sof2+hfr-cof+sf4 — r-cf3+sof2其中R為哌啶、吡啶、一氯代哌啶或吡啶。隨著R的碳鏈的增長,氟化溫度及時間要求越高。反應產物經堿中和、萃取、精餾得到三氟甲基代哌啶或吡啶。由于SF4及產物SOF2都是沸點較低的腐蝕性氣體,在無溶劑條件下70°C時其蒸氣壓可達3Mpa以上,整個反應是在高壓下進行的,這對反應設備的要求較高。因此有必要選擇一種或多種溶劑來降低反應壓力,提高反應安全系數。通過對各種溶劑的考察,本發(fā)明人發(fā)現無水氟化氫與氯代甲烷的混合物能有效降低反應壓力,縮短反應時間,且三氟甲基代哌啶的收率隨著溶劑用量的增加而提高,但若溶劑的量過高則收率上升不明顯。在無水氟化氫與氯代甲烷混合物中,首先HF與哌啶甲酸進行絡合反應,對哌啶甲酸起到保護作用, 使氨基不被SF4破壞,提高收率。因此本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸與混合溶劑的質量比為I : I I : 8,優(yōu)選為I : 2 I : 5。增加SF4的投料量,能有效提高反應產物的收率。當二者質量比大于I : 3. O時, 產物收率不再增加,造成SF4的浪費。因此本發(fā)明中哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸與SF4的摩爾比為I : 1.5 I : 3.0,優(yōu)選為I : 2. I I : 2.7。反應溫度是影響反應速度及產物收率的重要因素。因使用了溶劑,反應壓力得以降低,可以提高反應溫度,縮短反應時間。但提高反應溫度的同時也增加了副產物的產生量,反應溫度不宜超過150°C。因此本發(fā)明控制反應溫度在50 150°C之間,優(yōu)選75 105。。。與現有技術相比,本發(fā)明的優(yōu)點在于工藝流程短,反應壓力較低,產品易分離,產率較高,產品質量穩(wěn)定。
      具體實施例方式以下通過實施例對本發(fā)明進行更具體的說明,但本發(fā)明并不限于所述的實施例。實施例I :在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸,150g三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至85°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品4-(三氟甲基)哌啶100g,含量95%,以4-哌啶甲酸計算產率為80. 1%。實施例2 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入150g 4_哌啶甲酸,200g 二氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入380g四氟化硫,在攪拌下升溫至85°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用二氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品4-(三氟甲基)哌啶121g,含量97.8%,以4-哌啶甲酸計算產率為66.5%。實施例3
      在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 2_哌啶甲酸,50g三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至75°C后反應4h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品2-(三氟甲基)哌啶76g,含量95. 8%,以2-哌啶甲酸計算產率為40. 9%。實施例4 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 3_哌啶甲酸,700g三氯甲烷和 IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至105°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品3-(三氟甲基)哌啶96g,含量96. 2%,以3-哌啶甲酸計算產率為77. 9%。實施例5 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 3_哌啶甲酸,300g三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至95°C后反應4h。降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品3-(三氟甲基)哌啶98g,含量97. 2%,以3-哌啶甲酸計算產率為80. 6%。實施例6 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 2_哌啶甲酸,IOOg三氯甲烷和50g無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至65°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品2-(三氟甲基)哌啶66g,含量98. 9%,以2-哌啶甲酸計算產率為54. 5%。實施例7 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 2_氯_4哌啶甲酸,300g三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入210g四氟化硫,在攪拌下升溫至85°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用二氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品
      2-氯-4-(三氟甲基)哌啶65g,含量95.7 %,以2-氯-4哌啶甲酸計算產率為53.9%。實施例8 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 3_氯_2哌啶甲酸,IOOg三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入210g四氟化硫,在攪拌下升溫至95°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品
      3-氯-2-(三氟甲基)哌啶72g,含量96.3%,以3-氯-2哌啶甲酸計算產率為60. 5%。實施例9 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸,IOOg三氯甲烷和90g無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入270g四氟化硫,在攪拌下升溫至150°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品4-(三氟甲基)哌啶93. 2g,含量95. 2%,以4-哌啶甲酸計算產率為74.6%。實施例10 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸,IOOg 二氯甲烷和90g無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入170g四氟化硫,在攪拌下升溫至85°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品4-(三氟甲基)哌啶72g,含量96. 7%,以4-哌啶甲酸計算產率為58. 7%。實施例11 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 4_哌啶甲酸,IOOg三氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入250g四氟化硫,在攪拌下升溫至95°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中, 用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品4-(三氟甲基)哌啶91g,含量97. 1%,以4-哌啶甲酸計算產率為75%。實施例12 在IL不銹鋼(316L材質)高壓反應釜中投入IOOg 2_氯_4哌啶甲酸,IOOg 二氯甲烷和IOOg無水氫氟酸混合溶劑,攪拌15分鐘,再加入210g四氟化硫,在攪拌下升溫至95°C后反應3h,降溫至室溫,副產亞硫酰氟及未反應的四氟化硫用堿液吸收,反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用三氯甲烷萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品 2-氯-4-(三氟甲基)哌啶60g,含量96. 5 %,以2-氯-4哌啶甲酸計算產率為50. 2 %。
      權利要求
      1.一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑,按質量比I : I. 5 3 I 8混合攪拌下升溫至50 150°C反應3 4小時后,降溫至室溫,將反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用萃取劑萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品。
      2.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的哌啶甲酸選自2-哌啶甲酸、3-哌啶甲酸、4-哌啶甲酸中的一種。
      3.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的一氯代哌啶甲酸選自2-氯-4哌啶甲酸、3-氯-2哌啶甲酸、2-氯-4哌啶甲酸中的一種。
      4.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的混合溶劑為無水氫氟酸和氯代甲烷,其中無水氫氟酸與氯代甲烷的質量比為I : I I : 10。
      5.根據權利要求4所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的氯代甲烷為二氯甲烷或三氯甲烷。
      6.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的萃取劑為二氯甲烷或三氯甲烷。
      7.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑的質量比為I : 2. I 2. 7 2 5。
      8.根據權利要求I所述的三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,其特征在于所述的反應溫度為75 105°C。 全文摘要
      本發(fā)明公開了一種三氟甲基代哌啶類化合物的制備方法,將哌啶甲酸或一氯代哌啶甲酸、SF4、混合溶劑,按質量比1∶1.5~3∶1~8混合攪拌下升溫至50~150℃反應3~4小時后,降溫至室溫,將反應液通入冰水中,用氫氧化鈉中和至PH值為10,再用萃取劑萃取,萃取液經蒸餾分離得到產品。本發(fā)明工藝流程短,反應壓力較低,產品易分離,產率較高,產品質量穩(wěn)定。
      文檔編號C07D211/18GK102603611SQ20121000788
      公開日2012年7月25日 申請日期2012年1月11日 優(yōu)先權日2012年1月11日
      發(fā)明者吳慶, 周強, 王樹華, 耿為利 申請人:巨化集團公司, 巨化集團技術中心
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