專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸賴(lài)氨酸三水合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，涉及該水合物的制備方法及其在醫(yī)學(xué)上的用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸賴(lài)氨酸為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，在水中易溶，在乙醇中極微溶解，在乙醚中幾乎不溶。鹽酸賴(lài)氨酸為人體必需氨基酸之一，尤為兒童發(fā)育期、病后恢復(fù)期、妊娠哺乳期所必需，如缺乏可引起發(fā)育不良、食欲缺乏、體重減輕以及低蛋白血癥等。由于鹽酸賴(lài)氨酸易吸潮，置放時(shí)間稍長(zhǎng)即會(huì)吸濕、結(jié)塊影響藥品的穩(wěn)定性和澄清度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供鹽酸賴(lài)氨酸三水合物及其制備方法，得到的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物具有較好的穩(wěn)定性及溶解速度、較低的吸濕性、且澄清度好。本發(fā)明提供的技術(shù)方案是鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，其分子式為 C6H14N2O2 · HCl · 3H20。鹽酸賴(lài)氨酸三水合物的制備方法包括如下步驟
(1)將鹽酸賴(lài)氨酸原料藥4-8份，用12- 份的水在35°C溶解，攪拌30分鐘。(2)將溶液過(guò)濾至結(jié)晶器中，保持溫度30-35°C，緩慢(l-15ml/min)加入70 100 份的溶析劑，冷卻到2 8°C，恒溫6 8小時(shí)，待固體析出，過(guò)濾，得到固體物。(3)將固體物用5 10份溶析劑潤(rùn)洗，在真空條件下干燥6 8小時(shí)，干燥溫度 25 35°C，得到干燥固體。(4)將干燥固體過(guò)80-100目篩后攤平(厚度不超過(guò)2mm)置于20 25°C，濕度75 85%的恒溫恒濕箱中60 72小時(shí)。(5)將固體物取出，在真空條件下干燥，干燥起始溫度為20°C，以每小時(shí)調(diào)高5°C 調(diào)至35°C，在35°C干燥至恒重，得鹽酸賴(lài)氨酸三水合物。在上述技術(shù)方案中，所述的溶析劑為乙醇乙醚=7 3 (重量比);所述份數(shù)為重量份。本發(fā)明還提供了注射用鹽酸賴(lài)氨酸和鹽酸賴(lài)氨酸注射液，由上述的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物為原料藥制得。本發(fā)明所得的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，具有較好的穩(wěn)定性、較低的吸濕性、且澄清度好，其作用機(jī)理和臨床療效和現(xiàn)有工藝制得的鹽酸賴(lài)氨酸一樣。
具體實(shí)施例方式鹽酸賴(lài)氨酸三水合物的特性研究 1、元素分析
3取本發(fā)明方法制備的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物進(jìn)行元素分析，結(jié)果C :30. 44%，H 8. 94%， N :11. 85% (精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位)，與鹽酸賴(lài)氨酸三水合物的理論值相符，鹽酸賴(lài)氨酸三水合物理論值為=C 30. 44%，H 8. 96%，N :11. 83% (精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位)。2、差熱分析
取本發(fā)明方法制備的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物進(jìn)行差熱分析，并于市購(gòu)原料藥做對(duì)照。結(jié)果表明本品在90 110°C之間有吸收峰，說(shuō)明樣品中有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，而對(duì)照品沒(méi)有吸收峰，說(shuō)明樣品中無(wú)結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑。3、干燥失重及水分分析
將制備的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物在105°C干燥至恒重，減少量為22. 67% ；另按卡氏水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，結(jié)果為22. 61%，兩種結(jié)果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、干燥失重及水分分析結(jié)果，可以證明本發(fā)明鹽酸賴(lài)氨酸水合物含有3個(gè)分子的結(jié)晶水。4、穩(wěn)定性分析
查閱相關(guān)資料，鹽酸賴(lài)氨酸已知存在一水合物和二水合物，按照相關(guān)資料的方法制備鹽酸賴(lài)氨酸一水合物和鹽酸賴(lài)氨酸二水合物。鹽酸賴(lài)氨酸一水合物和鹽酸賴(lài)氨酸二水合物的制備
查閱相關(guān)資料，鹽酸賴(lài)氨酸二水合物和鹽酸賴(lài)氨酸一水合物較容易得到 鹽酸賴(lài)氨酸二水合物制備
取適量鹽酸賴(lài)氨酸原料藥，置濕度65%恒溫恒濕箱中72小時(shí)，取出，35°C干燥至恒重， 研碎，經(jīng)驗(yàn)證得鹽酸賴(lài)氨酸二水合物。鹽酸賴(lài)氨酸一水合物制備
將鹽酸賴(lài)氨酸二水合物，在65°C干燥至恒重，取出，經(jīng)驗(yàn)證得鹽酸賴(lài)氨酸一水合物鹽酸賴(lài)氨酸一水合物和鹽酸賴(lài)氨酸二水合物的驗(yàn)證鹽酸賴(lài)氨酸一水合物=C6H14N2A · HCl · H2O的驗(yàn)證 1、元素分析結(jié)果:C :35. 91%, H 8. 54%, N :13. 96% ； 理論值C 35. 89%, H 8. 51%, N :13. 97% 與鹽酸賴(lài)氨酸一水合物理論值相符。2、差熱分析90 110°C之間有吸收峰，說(shuō)明樣品中有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，而對(duì)照品沒(méi)有。3、干燥失重將制備的鹽酸賴(lài)氨酸一水合物在105°C干燥至恒重，減少量為 8. 92% ；另按卡氏水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，結(jié)果為8. 88%，兩種結(jié)果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、干燥失重及水分分析結(jié)果，可以證明制備的鹽酸賴(lài)氨酸一水合物含有1個(gè)分子的結(jié)晶水。鹽酸賴(lài)氨酸二水合物=C6H14N2A · HCl · 2H20的驗(yàn)證 1、元素分析結(jié)果:C :32. 95%, H 8. 76%, N :12. 81% ；
理論值C 32. 94%, H 8. 79%, N :12. 77%
與鹽酸賴(lài)氨酸二水合物理論值相符。
2、差熱分析90 110°C之間有吸收峰，說(shuō)明樣品中有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，而對(duì)照
品沒(méi)有。3、干燥失蹤將制備的鹽酸賴(lài)氨酸二水合物在105°C干燥至恒重，減少量為 16. 52% ；另按卡氏水分測(cè)定法測(cè)定其中的水分，結(jié)果為16. 47%，兩種結(jié)果一致。這表明樣品中只含有水，不含其他溶劑。綜合元素分析、差熱分析、干燥失重及水分分析結(jié)果，可以證明制備的鹽酸賴(lài)氨酸二水合物含有2個(gè)分子的結(jié)晶水。將本發(fā)明制備的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物進(jìn)行高濕試驗(yàn)，并與市購(gòu)鹽酸賴(lài)氨酸原料和以上鹽酸賴(lài)氨酸一水合物和鹽酸賴(lài)氨酸二水合物做對(duì)照，于40°C下置相對(duì)濕度75%的恒溫恒濕箱中，放置10天，分別于第2、4、6、8、10天取樣檢定，結(jié)果與0天樣品檢驗(yàn)結(jié)果比較，結(jié)果見(jiàn)表1
表權(quán)利要求
1.鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，其分子式為C6H14N2A· HCl · 3H20。
2.權(quán)利要求1所述鹽酸賴(lài)氨酸三水合物的制備方法，包括如下步驟(1)將4-8份重量的鹽酸賴(lài)氨酸原料藥，用12- 重量份的水在35°C溶解，攪拌30分鐘；(2)將溶液過(guò)濾至結(jié)晶器中，保持溫度30-35°C，加入70 100重量份的溶析劑，冷卻到2 8°C，恒溫6 8小時(shí)，待固體析出，過(guò)濾，得到固體物；(3)將固體物用5 10重量份的溶析劑潤(rùn)洗，在真空條件下干燥6 8小時(shí)，干燥溫度 25 35°C，得到干燥固體；(4)將干燥固體過(guò)80-100目篩后攤平置于20 25°C，濕度75 85%的恒溫恒濕箱中 60 72小時(shí)得固體物；(5)將固體物取出，在真空條件下干燥，干燥起始溫度為20°C，以每小時(shí)調(diào)高5°C調(diào)至 35°C，在35 °C干燥至恒重，得鹽酸賴(lài)氨酸三水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的溶析劑為重量比7:3的乙醇和乙醚混合物。
4.注射用鹽酸賴(lài)氨酸，由權(quán)利要求1所述的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物為原料藥制得。
5.鹽酸賴(lài)氨酸注射液，由權(quán)利要求1所述的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物為原料藥制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，其分子式為C6H14N2O2·HCl·3H20。鹽酸賴(lài)氨酸三水合物的制備方法包括將鹽酸賴(lài)氨酸原料藥用水溶解、過(guò)濾至結(jié)晶器中，加入溶析劑，冷卻到2～8℃，待固體析出，過(guò)濾，得到固體物。將固體物用溶析劑潤(rùn)洗，在真空條件下干燥得到干燥固體。將干燥固體過(guò)80-100目篩后攤平置于20～25℃，濕度75～85%的恒溫恒濕箱中60～72小時(shí)。將固體物取出，在真空條件下干燥，干燥起始溫度為20℃，以每小時(shí)調(diào)高5℃調(diào)至35℃，在35℃干燥至恒重，得鹽酸賴(lài)氨酸三水合物。本發(fā)明所得的鹽酸賴(lài)氨酸三水合物，具有較好的穩(wěn)定性、較低的吸濕性、且澄清度好，其作用機(jī)理和臨床療效和現(xiàn)有工藝制得的鹽酸賴(lài)氨酸一樣。
文檔編號(hào)C07C227/18GK102531936SQ201210008089
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2012年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月12日
發(fā)明者曾藝, 胡成忠 申請(qǐng)人:湖北美林藥業(yè)有限公司