專利名稱：12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物、其制備方法、制劑及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新型的12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物。本發(fā)明還公開(kāi)了這些12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療腫瘤疾病或病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
蜀羊泉(千年不爛心、白毛藤、苦爺)，為植物爺科千年不爛心Solanum dulcamaraL.的全草，產(chǎn)于全國(guó)大部分地區(qū)。夏秋季采收，洗凈，曬干，生用，亦用鮮品，含蜀羊泉堿、澳洲爺胺、苦爺堿及爺解堿等成分。蜀羊泉堿(soladulcidine，I)，又稱蜀羊泉次堿，是一類C27的留體生物堿，具有抗真菌(Planta Med, 1996,14:392-401)和誘導(dǎo)先天性頡面畸形等作用(J Nat Toxins,1990,5:25-38)。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯:
2.權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，其特征在于: R1代表取代的氨基酸或氨基酸酯；X 代表-CO (CH2) 2C0-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物可以是下列任一化合物及其藥用鹽或酯: (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3-基N-Boc-甘氨酸酯； (3 β ,5 α ,22 a , 25R)-螺甾堿烷-12-氧代_3_基甘氨酸酯； (3 β ,5 α ,22 a , 25R)-螺甾堿烷-12-氧代_3_基N-Boc-L-亮氨酸酯； (3 β ,5 α ,22 a , 25R)-螺甾堿烷-12-氧代_3_基L-亮氨酸酯； (3 β , 5 α , 22 a , 25R)-螺留喊燒~12~氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氛酸酷； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3-基L-苯丙氨酸酯； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3-基N-Boc-L-腦氨酸酯； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留堿燒~12~氧代_3_基L-脯氨酸酯； (3 β , 5 α , 22 a , 25R)-螺留喊燒~12~氧代-3-基N-Boc- β -丙氛酸酷； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3-基β _丙氨酸酯； (3β，5α，22a，25R)_螺甾堿烷-12-氧代-3-(4-甲氧丁酰氧基)甘氨酸甲酯； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3- (4_氧代丁酸氧基)L-苯丙氨酸甲酯； (3 β , 5 α，22 a，25R)-螺留喊燒-12-氧代-3- (4_氧代丁酸氧基)L-谷氨酸二甲酯； (3 β ,5 α ,22 α，25R)-螺甾堿烷_(kāi)12_氧代_3_(4_氧代丁酰氧基)L-脯氨酸甲酯。
4.權(quán)利要求1、2、3的化合物的制備方法，包括: a.海柯吉寧溶于有機(jī)溶劑中，與乙酸酐和催化劑回流反應(yīng)得到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物，反應(yīng)時(shí)間為5 24小時(shí)，反應(yīng)溫度為在140 200°C;有機(jī)溶劑可以是吡啶、正戊醇、乙酸酐、正丁酸酐、苯、甲苯、二甲苯或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用吡啶為溶劑；催化劑可以使氯化銨、氟化銨、溴化銨、碘化鉀、三甲基氯硅烷、吡啶鹽酸鹽、對(duì)甲苯磺酰氯、氯化鋁、乙酰化氯，優(yōu)先采用氯化銨；乙酸酐和?？录獙幍耐读媳?ml:g)可以是5 30: 1，優(yōu)先采用7 25: I ；溫度優(yōu)先采用140 155°C ;開(kāi)環(huán)產(chǎn)物經(jīng)水解得到偽?？录獙帲捎玫娜軇┛梢允羌状?、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用甲醇，所用的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰；b.偽海柯吉寧溶于有機(jī)溶劑中，加入對(duì)甲苯磺酰氯和催化劑，反應(yīng)I 48小時(shí)，溫度為冰浴至室溫，得到偽海柯吉寧-28位對(duì)甲基苯磺酸酯；有機(jī)溶劑可以是甲醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2_ 二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選采用二氯甲烷；催化劑采用三乙胺和N，N-二甲基吡啶；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選采用2 4小時(shí)，反應(yīng)溫度優(yōu)選采用冰浴； c.偽?？录獙?28位對(duì)甲基苯磺酸酯溶于有機(jī)溶劑中，與疊氮化納或疊氮化鉀反應(yīng)2 10小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 70°C，經(jīng)后處理得到假?？录獙?28位疊氮物；有機(jī)溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用N，N- 二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度優(yōu)先采用55 65°C ； 在制備得到偽海柯吉寧-28位疊氮物后，本發(fā)明書(shū)中通式(I)所示的化合物中氨基酸未經(jīng)連接基團(tuán)直接和C3-OH連接的可由下述步驟制備: d.偽海柯吉寧-28位疊氮物溶于有機(jī)溶劑中，采用DCC為縮合劑，DMAP為催化劑，與不同N-保護(hù)的氨基酸縮合，反應(yīng)時(shí)間為2 10小時(shí)，得到通式(5)的化合物；有機(jī)溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷；反應(yīng)時(shí)間以2 6小時(shí)為佳； e.式(5)化合物溶于乙腈中，與三甲基氯硅烷、碘化鉀或碘化鈉室溫反應(yīng)，并經(jīng)10%Na2S2O3后處理得到相應(yīng)的還原環(huán)合產(chǎn)物，即通式(6)的化合物； f.式(6)化合物溶于干燥的有機(jī)溶劑中，與三氟醋酸反應(yīng)I 10小時(shí)，得到通式(I)的化合物；有機(jī)溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用二氯甲烷；反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選I 2小時(shí)； 在制備得到偽?？录獙?28位疊氮物后，本發(fā)明書(shū)中通式(I)所示的化合物中氨基酸經(jīng)連接基團(tuán)與C3-0H連接的化合物可由 下述步驟制備: d.偽海柯吉寧-28位疊氮物溶于有機(jī)溶劑中，以DMAP為催化劑，與不同的酸酐反應(yīng)得到式(7)化合物；酸酐優(yōu)選丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐；反應(yīng)溫度可以是室溫至回流； e.式(7)化合物溶于乙腈中，與三甲基氯硅烷、碘化鉀或碘化鈉室溫反應(yīng)，并經(jīng)10%Na2S2O3后處理得到相應(yīng)的還原環(huán)合產(chǎn)物，即式⑶化合物； f.式⑶化合物溶于有機(jī)溶劑中，依次加入不同的氨基酸甲酯鹽酸鹽、HBTU和DIPEA，反應(yīng)I 10小時(shí)，后處理得到通式(I)的化合物；有機(jī)溶劑可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2_ 二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)先采用N，N- 二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度可以是從室溫至回流，優(yōu)選室溫。
5.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
6.權(quán)利要求1至3的化合物用于制備治療腫瘤疾病的藥物的用途。
7.權(quán)利要求6的用途，其中腫瘤疾病是肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、宮頸癌、乳腺癌、白血病、腦瘤、胰腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物(I)。本發(fā)明還公開(kāi)了這些12-氧代蜀羊泉堿氨基酸綴合物的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物和所述化合物在治療腫瘤疾病或病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J71/00GK103204896SQ20121000941
公開(kāi)日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者查曉明, 張陸勇, 陳磊, 張奕華, 胡小蓓, 劉冠蘭, 張茵, 張莉莉, 樓影涵, 江振洲, 肖建彬 申請(qǐng)人:中國(guó)藥科大學(xué)