專利名稱：一種雷貝拉唑鈉晶體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉晶體化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
雷貝拉唑鈉，其化學名稱為2_ {[4_ (3_甲氧基丙氧基)_3_甲基卩比唳_2_基]甲亞磺?；鶀-IH-苯并咪唑鈉，分子式=C18H2tlN3NaO3S,分子量381. 43，結(jié)構(gòu)式為
No O雷貝拉唑鈉為苯并咪唑類化合物，是第二代質(zhì)子泵抑制劑，通過特異性地抑制胃壁細胞H+、K+-ATP酶系統(tǒng)而阻斷胃酸分泌的最后步驟。該作用呈劑量依耐性，并可使基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激狀態(tài)下的胃酸分泌均受抑制。本品對膽酸和組胺H2受體無拈抗作用。雷貝拉唑鈉的成鹽，專利文獻報道均采用雷貝拉唑與氫氧化鈉的水溶液反應(yīng)，由于反應(yīng)體系中含有水，并且還生成水，而雷貝拉唑鈉在水中有很好的溶解度，因此，對后工序的脫水、結(jié)晶帶來難度，也為雷貝拉唑鈉的提純增加了很大的難度。目前，雷貝拉唑鈉的提純主要有以下幾種方法直接減壓脫水成漿狀，然后加醚類 (包括石油醚、乙醚、異丙醚等)析出結(jié)晶得以提純。此方法不易除去雜質(zhì)，對雷貝拉唑質(zhì)量要求高，并且去水不完全，結(jié)晶細不易過濾。多次在有機相(如二氯甲烷)與水溶液之間利用pH值不同時的溶解性差異進行萃取，然后減壓蒸去有機溶劑，在丙酮中重結(jié)晶提純。此方法可很好地去除砜類雜質(zhì)，但操作繁瑣，且溶劑毒性較大，不易去除完全。通過多次加乙醇、減壓濃縮帶出水后，加醚類(包括石油醚、乙醚、異丙醚等)、丙酮或乙酸乙酯析出雷貝拉唑鈉。此方法反應(yīng)時間長易氧化，同時丙酮、乙酸乙酯等有機溶劑毒性較大，且不易去除完全。通過多次加乙酸乙酯或二氯甲烷、加壓濃縮帶出水后，加乙酸乙酯或二氯甲烷至剛?cè)芙猓渭拥疆惐阎形龀隼棕惱蜮c。此方法反應(yīng)時間長雷貝拉唑鈉易被氧化，同時雷貝拉唑鈉不易過濾。為克服上述技術(shù)雷貝拉唑鈉提純上合成工藝的不足，以及生產(chǎn)的雷貝拉唑鈉純度較差，容易導(dǎo)致雷貝拉唑鈉的制劑穩(wěn)定性大幅下降的不利因素，CN101704811A公開了一種高純度的雷貝拉唑鈉化合物，其方法包括將雷貝拉唑和氫氧化鈉反應(yīng)合成的雷貝拉唑鈉粗品溶于水，用固體酸式鹽調(diào)節(jié)PH值為弱酸性至中性，收集析出的固體；將上述所得固體用有機溶劑溶解后，經(jīng)大孔吸附樹脂用洗脫劑洗脫純化，收集洗脫液；將所得洗脫液調(diào)節(jié) PH值為堿性，收集析出的固體，得到雷貝拉唑鈉純品。“雷貝拉唑鈉的成鹽、結(jié)晶”劉勝高，李俊.雷貝拉唑鈉的成鹽、結(jié)晶.齊魯藥事，2008,27(10) :685-687提供了一種新的雷貝拉唑鈉的成鹽、結(jié)晶方法，具體為雷貝拉唑與醇鹽在醇中成鹽；成鹽后的溶液經(jīng)濃縮后，加入足量的抗溶劑結(jié)晶?！百|(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成”魯亞洲等.質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成.化工時刊，2011，25(8) :46-48涉及一種二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶制得的白色化合物， 其熔點為139 141。。。CN102260244A公開了一種穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的雷貝拉唑鈉化合物晶體的熔點為242 242. 5°C，是一種新的晶型。該晶體水分極少，具有的優(yōu)點化學純度99. 9%，最大雜質(zhì)小于1%，化學純度高達99. 96% ee ;穩(wěn)定性好。本發(fā)明所述化合物生產(chǎn)成本低，質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化生產(chǎn)。物質(zhì)在結(jié)晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個重要質(zhì)控指標。藥物的多晶型現(xiàn)象對產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合強度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其溶解性存在顯著差異，導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差異。本發(fā)明人在對雷貝拉唑鈉進行了大量的研究后，得到了一種新的晶型，該晶型同樣具有較好的穩(wěn)定性，并且通過應(yīng)用平板摻入法研究雷貝拉唑鈉對幽門螺桿菌的體外抑菌作用，驚喜地發(fā)現(xiàn)雷貝拉唑鈉在體外對幽門桿菌具有明顯的抑菌作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種雷貝拉唑鈉晶體化合物，該晶體化合物具有良好的穩(wěn)定性。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種雷貝拉唑鈉晶體化合物，其中，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2Θ ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、 12. 1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5。處顯示出特征衍射峰。CN102260244A公開了一種穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉化合物，該雷貝拉唑鈉化合物為雷貝拉唑鈉的一種新晶型。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所制備的雷貝拉唑鈉晶體化合物的X射線粉末衍射圖譜與其不同，可見本發(fā)明所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物是與其不同的晶型。根據(jù)前述的雷貝拉唑鈉晶體化合物，其中，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的熔點為 162 163 0C ο其熔點的測定按照中國藥典的方法測定，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。“質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成”魯亞洲等.質(zhì)子泵抑制劑雷貝拉唑鈉的合成.化工時刊，2011，25(8) :46-48涉及一種二氯甲烷/異丙醚重結(jié)晶制得的白色化合物雷貝拉唑鈉的熔點為139 141°C ;CN102260244A公開了一種穩(wěn)定的雷貝拉唑鈉化合物及其制備方法，其得到的雷貝拉唑鈉化合物晶體的熔點為242 242. 5°C ;而本發(fā)明所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物的熔點與上述兩種均不同。本發(fā)明同時還提供所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的制備方法，該方法包括如下步驟I)將原料藥雷貝拉唑鈉加入水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶液， 25-35°C下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入乙腈中，冷卻析晶，過濾，真空干燥，即得。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟I)中水的體積與原料藥雷貝拉唑鈉的質(zhì)量比為 5 10 : I。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟2)中四氫呋喃和甲醇的混合溶液與步驟I)中水的體積比為I 3 I。根據(jù)前述的制備方法，其中，所述的四氫呋喃和甲醇的混合溶液中四氫呋喃和甲醇的體積比為3 6 I。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟2)中所述攪拌的速度為250 300r/min。 根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟3)中乙腈的體積與四氫呋喃和甲醇的混合溶液的體積比為3 5 I。根據(jù)前述的制備方法，其中，步驟3)中所述的冷卻為冷卻至5 8°C。本發(fā)明所制備的雷貝拉唑鈉晶體化合物穩(wěn)定性良好，能保證藥物制劑的質(zhì)量。幽門螺桿菌感染(簡稱Hp)是引起胃、十二指腸潰瘍的最主要原因，目前臨床采用包括質(zhì)子泵抑制劑和抗生素在內(nèi)的三聯(lián)或四聯(lián)療法治療Hp感染。研究發(fā)現(xiàn)質(zhì)子泵抑制雷貝拉唑鈉與抗生素聯(lián)合應(yīng)用對根除Hp具有良好的效果，其中雷貝拉唑鈉的作用除了公認的抑制胃酸分泌和抗?jié)兺?，其本身對Hp也具有很強的抑制作用。本發(fā)明人研究了雷貝拉唑鈉晶體化合物對幽門螺桿菌的抑制作用，驚喜地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所制得的雷貝拉唑鈉晶體化合物對幽門螺桿菌具有更強的抑制作用。


圖I為本發(fā)明的雷貝拉唑鈉晶體化合物的X射線衍射圖。
具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明。實施例I雷貝拉唑鈉晶體化合物的制備I)將原料藥雷貝拉唑鈉60g加入300ml水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在速度為300r/min的攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入480ml四氫呋喃和甲醇(四氫呋喃和甲醇的體積比為3 I)的混合溶液，25°C下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入1440ml乙腈中，冷卻至5°C，析出晶體，過濾，真空干燥，得到54. Ig白色的雷貝拉唑鈉晶體化合物。該晶體化合物用毛細管法檢測其熔點為162 163°C。采用美國Perkin-Elmer公司PE 2400II元素分析儀，元素分析(％ )為實測值(計算值)，C 56. 68(56. 68)，H 5. 29(5. 30)，N 11. 02(11. 00)，O 12. 58(12. 59), S 8. 41(8. 40)。所得的雷貝拉唑鈉晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2 Θ ±0. 2°衍射角表示的 X 射線粉末衍射圖譜在 5.8°、7.5° ,12. 1°、12.8° ,13. 3°、15.6°、16.7°、 18.3°、20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和31. 5°處顯示出特征衍射峰，見圖I所示。以下為實施例2-9，工藝操作步驟同實施例1，具體工藝參數(shù)見表I。表I、實施例2-9
權(quán)利要求
1.一種雷貝拉唑鈉晶體化合物，其特征在于，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物用粉末X 射線衍射測定法測定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5. 8°、7. 5°、12.1° ,12. 8° ,13. 3° ,15. 6° ,16. 7° ,18. 3° ,20. 4° ,25. 7° ,26. 8°、和 31. 5。處顯示出特征衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物，其特征在于，所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的熔點為162 163°C。
3.—種權(quán)利要求I或2所述的雷貝拉唑鈉晶體化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟1)將原料藥雷貝拉唑鈉加入水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶液，25-35°C下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入乙腈中，冷卻析晶，過濾，真空干燥，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中水的體積與原料藥雷貝拉唑鈉的質(zhì)量比為5 10 I。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中四氫呋喃和甲醇的混合溶液與步驟I)中水的體積比為I 3 I。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的四氫呋喃和甲醇的混合溶液中四氫呋喃和甲醇的體積比為3 6 I。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述攪拌的速度為250 300r/min。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中乙腈的體積與四氫呋喃和甲醇的混合溶液的體積比為3 5 I。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述的冷卻為冷卻至5 8°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雷貝拉唑鈉晶體化合物及其制備方法。該晶體化合物用粉末X射線衍射測定法測定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜在5.8°、7.5°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°處顯示出特征衍射峰。其制備方法1)將原料藥雷貝拉唑鈉加入水中，攪拌，溶解，得到雷貝拉唑鈉水溶液；2)在攪拌下向上述雷貝拉唑鈉水溶液中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶液，25-35℃下活性炭保溫脫色，過濾，得濾液；3)將濾液滴入乙腈中，冷卻析晶，過濾，真空干燥，即得。該晶體化合物穩(wěn)定性良好，對幽門螺桿菌具有較強的抑制作用。
文檔編號C07D401/12GK102584793SQ20121001113
公開日2012年7月18日 申請日期2012年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年1月13日
發(fā)明者張明法, 李明華, 郭中明 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司