專利名稱：(s,s)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及莫西沙星(moxifloxacin)中間體制備領(lǐng)域，尤其是涉及一種(S, S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的制備方法。
背景技術(shù)：
莫西沙星(moxifloxacin)，化學(xué)名為I-環(huán)丙基_6_氟-I，4- 二氫-8-甲氧基-7-[ (4aS，7aS)-八氫-6H-吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由德國Bayer公司研發(fā)的第四代氟喹諾酮類抗菌藥，臨床用其鹽酸鹽。本品于1999年9月首次在德國上市，同年12月在美國上市，用于治療急性竇腺炎、慢性支氣管炎的急性發(fā)作、社區(qū)獲得性肺炎，以及無并發(fā)癥的皮膚感染和皮膚軟組織感染。它的化學(xué)式為(I)。(S，S)-2， 8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷是莫西沙星側(cè)鏈，是合成莫西沙星的關(guān)鍵中間體。莫西沙星在喹諾酮母核7位碳原子引入側(cè)鏈，增強(qiáng)了該藥抗革蘭氏陽性需氧菌活性并使其不產(chǎn)生明顯的光毒性、增加了其溶解度，減少了形成結(jié)晶尿的危險(xiǎn)。它的化學(xué)式(II)。
權(quán)利要求
1.一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷的制備方法，包括(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將2，3-二甲基吡啶溶于溶劑中，得到濃度為O.8-lmol/L的溶液，在攪拌條件下加入N-氯代丁二酰亞胺，紫外燈照射20-30h，冷卻反應(yīng)液，除去丁二酰亞胺和未反應(yīng)的N-氯代丁二酰亞胺，再加入等量的N-氯代丁二酰亞胺，再反應(yīng)20-30h，冷卻反應(yīng)液后過濾，再通入過量無水HC1，過濾，過濾后的濾餅在異丙醇中重結(jié)晶得到2，3- 二氯甲基吡啶的鹽酸鹽粗品；(2)常溫下，將上述制得的2，3_二氯甲基吡啶鹽酸鹽粗品加入溶劑中，得到摩爾濃度為O. 4-0. 8mol/L的2，3_二氯甲基吡啶鹽酸鹽粗品的乙腈溶液；再加入芐胺，接著加入堿和碘化鉀，攪拌至反應(yīng)4-6h，之后過濾，將過濾后的濾餅洗滌，合并濾液和洗液，濃縮，得紅色 6-芐基-吡咯并[3，4-b]吡啶；(3)將步驟(2)中制得的6-芐基-吡咯并[3，4-b]吡啶溶于溶劑中，得到濃度為 O. 2-0. 5mol/L的溶液；向溶液中加入鈀碳催化劑，在溫度90-100°C、氫氣壓力9-10MPa下反應(yīng)4-8h，過濾，蒸干濾液，得2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷；(4)將步驟(3)中制得的2，8_二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷使用化學(xué)拆分劑進(jìn)行手性拆分，即得(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的溶劑為四氯化碳、三氟乙酸、氯仿或醋酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(I)中的2，3- 二甲基吡啶與首次加入的N-氯代丁二酰亞胺的摩爾比 O. 38_0· 6 ο
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(2)中的溶劑為甲苯、乙腈或乙二醇單甲醚。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟⑵中的2，3-二氯甲基吡啶鹽酸鹽與芐胺的摩爾比為O. 5-1 ;2，3-二氯甲基吡啶鹽酸鹽、堿、碘化鉀的摩爾比為I : 2-3 O. 4-0. 6;所述的濾餅用二氯甲烷洗滌。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述的一種(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬燒的制備方法, 其特征在于所述步驟(2)中的堿為無水碳酸鈉或碳酸鉀。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的溶劑為四氫呋喃、乙二醇單甲醚、甲苯或甲醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(3)中的鈀碳催化劑使用氯化鈀、氧化鈀或氫氧化鈀等同替代；其中催化劑與底物摩爾比為I : 5-15。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，其特征在于所述步驟(4)中的化學(xué)拆分劑為D-(-)-酒石酸或D-(-)-對甲氧基二苯甲酰酒石酸，2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷和拆分劑的摩爾比為0.8-1. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷的制備方法， 其特征在于所述步驟(4)中的手性拆分，具體步驟包括，將D-(-)_酒石酸于80°C-10(TC 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，O. 5-1小時(shí)內(nèi)滴加到(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的 N, N-二甲基甲酰胺溶液中，同溫?cái)嚢?-2. 5h，自然降溫至室溫后攪拌12-24h ;過濾，過濾的濾餅依次用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗；將濾餅溶于水中，攪拌下加入10-15mol/L的 NaOH溶液，室溫?cái)嚢?-1. 5h，環(huán)己烷萃取，萃取液干燥，過濾，濾液蒸干得黃色粘液狀的(S， S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，O]壬烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷的制備方法，包括以2，3-二甲基吡啶為起始原料，經(jīng)過N-氯代丁二酰亞胺鹵代，與芐胺環(huán)合，氫化吡啶環(huán)和脫去芐基，最后經(jīng)手性拆分，即得。本發(fā)明的制備方法工藝流程短，成本低，收率高，總收率為23％且ee值達(dá)99％以上，安全可靠，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D471/04GK102603736SQ20121002613
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月7日
發(fā)明者吳慶安, 高金華 申請人:浙江凱迪藥業(yè)有限公司