專利名稱：一種雷奈酸鍶的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域。具體涉及用于治療骨質疏松癥的化學藥雷奈酸鍶新的制備方法。
背景技術：
雷奈酸銀(Strontium Ranelic)化學名為5_[二(羧甲基)氨基]-3_羧甲基_4_氰基-2-噻吩羧酸二銀鹽，如結構式I所不。
雷奈酸鍶是由微量元素鍶和大分子有機酸雷奈酸(ranelic acid)形成的大分子絡合物。其中鍶是骨骼的重要的組成部分，它能促進骨骼的發(fā)育和類骨質的形成，并有調節(jié)鈣代謝的作用。在許多治療骨質疏松的藥物中，雷奈酸鍶是唯一一種既能刺激成骨細胞形成，又能抑制破骨細胞吸收功能的治療骨質疏松的藥物，由于該藥物有很好的生物利用度和耐受性，雷奈酸鍶的臨床應用和進一步研究對骨質疏松癥的預防和治療將會有重要意義。歐洲專利說明書EP0415850已經描述了雷奈酸鍶及其四水合物、七水合物和八水合物的制備方法及治療用途。第一種方法將2-[N，N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩_5_羧酸四乙酯(式II化合物)加入醇水混合的氫氧化鈉溶液中水解，水層用鹽酸酸化后，再用酸性硫酸基樹脂處理去除鈉離子。殘渣先用乙醚后用四氫呋喃或丙酮重結晶，生成雷奈酸(式III 化合物)，后與氯化鍶在水中成鹽得雷奈酸鍶。IIIII
第二種方法將2-[N, N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 (式II化合物)加入醇水混合的氫氧化鈉溶液中水解，然后蒸出乙醇和水，得四鈉鹽固體，然后與氣化銀成鹽制備雷奈Ife銀
第三種方法將2-[N，N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 (式II化合物)加入醇水混合的氫氧化鍶溶液中水解，然后蒸出乙醇，水溶液加熱到100°C， 熱過濾，殘渣經水洗制得雷奈酸鍶。該專利得到的純度不高，實驗操作也比較麻煩。中國專利200610014798公開了雷奈酸鍶七水合物的制備方法，該方法將 2-[N, N- 二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四酯在適量氫氧化鈉水醇溶液中回流5-6小時，水解過程保持pH值10以上，然后再加入20-60%乙醇，隨后直接加入2-2. 5 倍摩爾量氯化鍶水溶液，析出結晶，過濾，晾干；加水回流，除去粗品中包裹少量鹽,熱過濾, 收集產品。該方法純度有所提高，總雜小于0.5%，但單雜仍大于O. 1%，而且需要蒸除乙醇。中國專利CN102241663取Imol細粉(過30 120目篩)的2-[N，N-二 (羧甲基)氨基]-3-氰基-4-羧甲基噻吩-5-羧酸四酯，加入氫氧化鈉，加入水攪拌3飛個小時，待溶解后過濾，濾液40°C反應兩小時后,放置過夜,加入含有氯化銀的水溶液,在攪拌反應5小時以上，析出類白色固體，過濾，水洗濾餅至中性。烘干，得雷奈酸鍶八水合物。該方法雖然對上述問題進行了改進，但是反應費時費力。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種雷奈酸鍶的制備方法。克服以往的制備方法存在的純度偏低，制備工藝比較繁瑣，生產成本高的不足。本發(fā)明方法包括下述步驟
1、將2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到反應瓶中，再按每10g2-[N，N- 二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯30ml 的比例向反應體系加入乙酸乙酯，加熱溶解；
2、按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應40ml的比例向步驟I形成的的熱溶液中加入正己烷，加完后降溫至至析出晶體物，然后過濾出晶體，再用正己烷洗滌晶體，烘干后得類白色化合物；
3、將步驟2所得的類白色化合物加入到醇水混合溶劑中，醇、水的用量按每使用 10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加水40ml，無水乙醇12. 5ml，控溫小于40°C，再按每使用10g2_[N，N_ 二(羧甲基)氨基]_3_氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應18. 5g的比例氫氧化鈉固體，加畢，將體系升溫，控溫在70-90°C水解 3-4h ；
4、向步驟3結束水解溶液中按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應6. 15g的比例向加入六水合氯化鍶和IOml水，保持水解時的溫度反應l_2h，反應結束后趁熱過濾，濾餅用沸水洗滌，烘干，得雷奈酸鍶。本發(fā)明的積極效果是在合成2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻-5-羧酸四乙酯時使用混合溶劑進行精制，減少了精制次數的同時也得到較純的中間體；在合成雷奈酸鍶時使用醇水混合溶劑，醇的比例少，少部分的乙醇有助于反應進行而且可以使雷奈酸鍶的含水量穩(wěn)定。同時也減少了蒸除乙醇麻煩。使用本發(fā)明的方法，反應條件溫和、合成步驟簡單、產品質量穩(wěn)定、收率達90-95%，適合工業(yè)化生產的高純度雷奈酸鍶。為確證按發(fā)明方法合成的雷奈酸鍶原料藥組成和結構，采用了紅外光譜儀，與對照品比較，對供試品的組成及結構進行了表征。對照品與供試品的紅外譜圖基本相同，各譜帶的位置和相對強度基本對應。本發(fā)明方法得到的產品用辛烷基硅烷健合硅膠為填充劑；以水(用磷酸調節(jié)pH至
2.O)-甲醇-四氫呋喃(91 4 :5)為流動相；流速為I. Oml/min ;柱溫30°C;檢測波長240nm。 對本發(fā)明所得產品進行檢測，結果為純度大于99. 0%，總雜小于1.0%，單個雜質小于O. 10%。
具體實施例方式
I、將雷奈酸鍶的中間體2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯20g加入到反應瓶中，再向反應體系加入60ml乙酸乙酯，加熱溶解。2、向步驟I的溶解液中加入80ml正己烷，加畢，降溫析晶，然后過濾，正己烷洗滌， 烘干，即得類白色化合物；
3、將步驟2所得類白色化合物加入到三口瓶中，再向該三口瓶中加入純化水80ml，無水乙醇25ml，在控溫小于40°C情況下，加入3. 7g氫氧化鈉固體，加畢，將體系升溫，控溫在 70-90°C水解 4h。4、向步驟3的水解液中加入12. 3g六水合氯化銀和IOml水,70_90°C溫度下保溫反應lh，結束反應后趁熱過濾，濾餅用沸水洗滌，烘干，得類白色雷奈酸鍶粗品。5、將步驟4所得的雷奈酸鍶粗品和80ml水加到反應瓶中，加熱至85_95°C攪拌 Ih,攪拌完成后趁熱過濾，用沸水洗滌濾餅，烘干后即得最終雷奈酸鍶產品。
權利要求
1.一種雷奈酸鍶的制備方法，其特征是包括下述步驟(1)將2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到反應瓶中，再按每10g2-[N，N- 二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯 30ml的比例向反應體系加入乙酸乙酯，加熱溶解；(2)按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應40ml的比例向步驟(I)形成的的熱溶液中加入正己烷，加完后降溫至至析出晶體物， 然后過濾出晶體，再用正己烷洗滌晶體，烘干后得類白色化合物；(3)將步驟(2)所得的類白色化合物加入到醇水混合溶劑中，醇、水的用量按每使用 10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加水40ml、無水乙醇12. 5ml，控溫小于40°C，再按每使用10g2_[N，N_ 二(羧甲基)氨基]_3_氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應18. 5g的比例氫氧化鈉固體，加畢，將體系升溫，控溫在70-90°C水解 3-4h ；(4)向步驟(3)結束水解溶液中按每使用10g2-[N，N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯對應6. 15g的比例向加入六水合氯化鍶和IOml水，保持水解時的溫度反應l_2h，反應結束后趁熱過濾，濾餅用沸水洗滌，烘干，得雷奈酸鍶。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種雷奈酸鍶中間體的精制方法及雷奈酸鍶的制備工藝。本發(fā)明的特征在于制備其中間體(2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯)采用混合溶劑進行精制得到較純的產品；雷奈酸鍶的合成是將2-[N,N-二(羧甲基)氨基]-3-氰基4-羧甲基噻吩-5-羧酸四乙酯加入到醇水混合溶劑中，加入氫氧化鈉高溫水解3~4h后，加入六水合氯化鍶保溫反應1~2h，過濾，洗滌，烘干，得類白色雷奈酸鍶。與報道工藝相比該制備方法操作簡單，反應條件溫和，適于工業(yè)化生產。
文檔編號C07D333/38GK102603708SQ201210033610
公開日2012年7月25日 申請日期2012年2月15日 優(yōu)先權日2012年2月15日
發(fā)明者曹翠, 林子琦, 白冰, 閻君 申請人:吉林修正藥業(yè)新藥開發(fā)有限公司