專利名稱：一種改進的頭孢噻呋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用化學(xué)品的制備方法，具體地說，是一種改進的頭孢噻呋的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢噻呋，化學(xué)名為7-[2_ (2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-2_ (甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3_[ (2-呋喃羰基)硫代甲基]-2_頭孢羰酸。頭孢噻呋鈉為PharmaciaUpjohn公司于 20世紀(jì)80年代開發(fā)的頭孢菌素類獸藥。其作用機理是作用于細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶而阻斷細(xì)胞壁的合成，呈現(xiàn)殺菌作用，用于治療和控制牲畜細(xì)菌性腸道和呼吸道感染。頭孢噻呋是生產(chǎn)鹽酸頭孢噻呋或頭孢噻呋鈉的前體物質(zhì)，也可以獨自作為產(chǎn)品使用。美國專利US2006/0149054A1闡述了一種頭孢噻呋的制備方法。主要的反應(yīng)步驟是采用了 7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_ (Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯進行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過處理得到頭孢噻呋。但中間要經(jīng)過高真空下減壓蒸發(fā)掉溶劑一步操作，然后將蒸發(fā)后的濃縮物加入環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合溶劑進行結(jié)晶，分離干燥得到頭孢噻呋，純度可以達(dá)到98. 5% (HPLC)0上述方法的缺陷在于中間要經(jīng)過高真空下的減壓濃縮，給工業(yè)化生產(chǎn)增加了難度，同時蒸發(fā)后剩余的濃縮物粘附在瓶壁上，不利于進行攪拌結(jié)晶，這種工藝不適用于規(guī)?；墓I(yè)化生產(chǎn)，這給產(chǎn)品的推廣帶來了阻力。本發(fā)明中我們通過研究，采用7-氨基-3-[2_ (呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸首先溶解在由二氯甲烷和正丁醇組成的混合溶劑中，首先和三乙胺反應(yīng)形成一種有機鹽的溶液，然后加入2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯，控制反應(yīng)的溫度在_6'4°C。反應(yīng)后的混合液經(jīng)水相萃取后，再用乙酸甲酯和乙腈的混合溶劑進行反萃取，萃取后的有機相用10%的氯化鈉溶液處理后得到的有機相不再脫水和減壓蒸餾，而是將得到的有機相加入適量的蒸餾水后用碳酸氫鈉調(diào)整體系的PH至7-8， 分掉有機相后將水相用醋酸再調(diào)整PH至3-4，經(jīng)攪拌結(jié)晶，過濾分離得到頭孢噻呋，收率達(dá)到64. 5%，經(jīng)HPLC分析純度可以達(dá)到99. 6%。本發(fā)明不經(jīng)過高真空下的減壓濃縮過程，同時最后一步的結(jié)晶是在蒸餾水中進行的，減少了有機溶劑的消耗，本發(fā)明更加適用于規(guī)?；墓I(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種改進的頭孢噻呋的制備方法。該制備方法成本低，操作控制簡單，產(chǎn)品純度高，具有良好的商業(yè)化前景。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案
7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入到溶劑體系中，然后加入三乙胺進行反應(yīng)30分鐘，調(diào)整體系的溫度，加入2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_ (Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水進行萃取，水相用一種混合溶劑再進行反萃取，得到的有機相用10%的氯化鈉溶液進行處理，在有機相中加入蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的PH至7-8，水相用醋酸調(diào)整pH為3-4，過濾分離得到頭孢噻呋，該該方法得到的頭孢噻呋的收率達(dá)到64. 5%，純度達(dá)到99. 6% ((HPLC)0所述的溶劑體系為二氯甲烷和正丁醇組成的混合溶劑，且二氯甲烷和正丁醇的體積比為5:1。所述的體系的溫度為_6'4°C。所述的一種混合溶劑為乙酸甲酯和乙腈，且二者的體積比為乙酸甲酯乙腈=3 I。本發(fā)明所述的改進的頭孢噻呋的制備方法，更具體地，包含以下步驟
將7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入到二氯甲烷和正丁醇的混合體系(二氯甲烷和正丁醇的體積比為5:1)中，然后加入三乙胺進行反應(yīng)30分鐘， 調(diào)整體系的溫度為_6'4°C，加入2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_ (Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水進行萃取，水相用一種乙酸甲酯和乙腈混合溶劑(二者的體積比為乙酸甲酯乙腈=3 :1)再進行反萃取，得到的有機相用10%的氯化鈉溶液進行處理，在有機相中加入蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的PH至7-8，水相用醋酸調(diào)整PH為3-4，過濾分離得到頭孢噻呋。本發(fā)明反應(yīng)得到的頭孢噻呋，經(jīng)分析儀器檢測，與文獻所記載該物質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。整個發(fā)明方法制備頭孢噻呋的總收率穩(wěn)定在64. 5%，HPLC純度為99. 6%。本發(fā)明具有純度高、成本低、易于操作等特點，特別適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式下面是本發(fā)明的實施例，所述的實施例只是用來說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)被視為是對本發(fā)明的限制。
實施例將5. 0g7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]_3_頭孢烯_4_羧酸加入到50ml 二氯甲烷和IOml正丁醇溶液中，然后加入三乙胺5ml進行反應(yīng)，調(diào)整體系的溫度為_6'4°C， 加入6. 0g2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_ (Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水25ml進行萃取，水相用乙酸甲酯和乙腈混合溶劑(乙酸甲酯和乙腈的體積比3 :l)80ml再進行反萃取，得到的有機相用10%氯化鈉的溶液30ml進行處理， 在有機相中加入30ml蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的pH至7-8，水相用醋酸調(diào)整pH為
3-4，過濾分離得到頭孢噻呋，收率64. 5%，HPLC純度為99. 6%。以上對本發(fā)明所提供的改進的頭孢噻呋的制備方法進行了詳細(xì)介紹，本文中應(yīng)用了具體個例對本發(fā)明的原理及實施方式進行了闡述，以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想；同時，對于本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員，依據(jù)本發(fā)明的思想，在具體實施方式
及應(yīng)用范圍上均會有改變之處，綜上所述，本說明書內(nèi)容不應(yīng)理解為對本發(fā)明的限制。
權(quán)利要求
1.一種改進的頭孢噻呋的制備方法，其特征在于，包含以下步驟7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入到溶劑體系中，然后加入三乙胺進行反應(yīng)30 分鐘，調(diào)整體系的溫度，加入2-甲氧亞氨基-2- (2-氨基-4-噻唑基)-(ζ)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水進行萃取，水相用一種混合溶劑再進行反萃取，得到的有機相用10%的氯化鈉溶液進行處理，在有機相中加入蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的PH至7-8，水相用醋酸調(diào)整pH為3-4，過濾分離得到頭孢噻呋，該該方法得到的頭孢噻呋的收率達(dá)到64. 5%，純度達(dá)到99. 6% ((HPLC)0
2.如權(quán)利要求I所述的改進的頭孢噻呋的制備方法，其特征在于，所述的溶劑體系為二氯甲烷和正丁醇組成的混合溶劑，且二氯甲烷和正丁醇的體積比為5 :1。
3.如權(quán)利要求I所述的改進的頭孢噻呋的制備方法，其特征在于，所述的體系的溫度為-6 -4。。。
4.如權(quán)利要求I所述的改進的頭孢噻呋的制備方法，其特征在于，所述的一種混合溶劑為乙酸甲酯和乙腈，且二者的體積比為乙酸甲酯乙腈=3 :1。
5.如權(quán)利要求I所述的改進的頭孢噻呋的制備方法，其特征在于，包含以下步驟將7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入到二氯甲烷和正丁醇的混合體系(二氯甲烷和正丁醇的體積比為5 1)中，然后加入三乙胺進行反應(yīng)30分鐘， 調(diào)整體系的溫度為_6'4°C，加入2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)_(ζ)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水進行萃取，水相用一種乙酸甲酯和乙腈混合溶劑(二者的體積比為乙酸甲酯乙腈=3 :1)再進行反萃取，得到的有機相用10%的氯化鈉溶液進行處理，在有機相中加入蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的PH至7-8，水相用醋酸調(diào)整PH為3-4，過濾分離得到頭孢噻呋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種改進的頭孢噻呋的制備方法。該制備方法首先是將7-氨基-3-[2-(呋喃基羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸加入到溶劑體系中，然后加入三乙胺進行反應(yīng)30分鐘，調(diào)整體系的溫度，加入2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯反應(yīng)4個小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入自來水進行萃取，水相用一種混合溶劑再進行反萃取，得到的有機相用10%氯化鈉溶液進行處理，在有機相中加入蒸餾水，然后碳酸氫鈉調(diào)整體系的pH至7-8，水相用醋酸調(diào)整pH為3-4，過濾分離得到頭孢噻呋，該方法得到的頭孢噻呋的收率達(dá)到64.5%，純度達(dá)到99.6%(HPLC)。
文檔編號C07D501/12GK102584855SQ20121003484
公開日2012年7月18日 申請日期2012年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月16日
發(fā)明者吳汝林, 王繁業(yè) 申請人:青島科技大學(xué)