專利名稱：一種鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸米諾環(huán)素。具體涉及鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸米諾環(huán)素,化學(xué)名為4,7-雙(二甲氨基)-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a_八氫_3, 10，12，12a-四氧基-1，11-二氧-2-并四苯羧酰胺鹽酸鹽，分子式C23H27N307 .HCl，其結(jié)
構(gòu)如下
OHOOHONH2
OH
HCl
/N\ /N\米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素、美滿霉素，Minocycline, minocin)系第二代四環(huán)素， 是一種半合成四環(huán)素，用于治療敏感病原菌所致的各種輕、中度感染，臨床療效較好。由于米諾環(huán)素具有高親脂性，有極好的組織滲透性，能廣泛分布于身體各組織及體液中，半衰期也長(zhǎng)于四環(huán)素，且血藥濃度高，殺菌能力強(qiáng)。同時(shí)，該藥能幾乎無(wú)變化地從尿道排除，即使分解，其分解代謝物也具抗菌活性，因此，具有高效、廣譜、速效、長(zhǎng)效、口服吸收快的特點(diǎn)。它在皮膚疾病、泌尿系統(tǒng)、呼吸道感染等方面都有一定療效，雖有一定副作用，但較四環(huán)素類輕，是一種值得推廣應(yīng)用的抗感染藥。美國(guó)專利US3148212，US3226436，US4948136報(bào)道了米諾環(huán)素的合成。專利TO2008/102161A2報(bào)道了米諾環(huán)素(堿)的三種晶型及其制備方法。中國(guó)專利 CN02132673. 8報(bào)道了鹽酸米諾環(huán)素凍干粉針劑及其制備方法，CN200710018775. I報(bào)道了鹽酸米諾環(huán)素微球及其制備方法等。米諾環(huán)素和米諾環(huán)素的有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽如硫酸鹽、 三氯乙酸鹽、鹽酸鹽等均可作為藥用原料。與米諾環(huán)素(堿)相比，米諾環(huán)素的鹽酸鹽，即鹽酸米諾環(huán)素具有更好的溶解性，目前的大多數(shù)制劑如針劑、緩釋片劑、滴丸等中使用的是鹽酸米諾環(huán)素。因此提供穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存晶型的鹽酸米諾環(huán)素有利于鹽酸米諾環(huán)素的使用
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的提供鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法，提供兩種的鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型(命名為晶型A和晶型B)，具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和貯存。本發(fā)明提供鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型A，所述晶型A的X射線衍射圖譜在 2 0 (°，土0.2) 7. 2°，7.8° ,12. 5°，12. 8 °，13. 9 °，15. 5 °，17. 0 °，17. 5 °，17. 9 °， 18. 8°，20.0°，20.8。,21. 9° ,22. 3° ,23. 3° ,24. 3° ,25. 0°，26.8°，27.3。,29. 5°， 31.4°等處，顯示出特征衍射峰。熱重分析表明，所述晶型A中包含有7.0-8.0%溶劑 (水)，在差熱分析曲線中約在103°C有一寬吸熱峰，201. 9°C有一尖吸熱峰。結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下晶系正交空間群P212121(19)晶胞參數(shù)a=7.405 (3) A, b=22. 315 (8) A, c=14. 452 (5) AV=2388. 28A3,Z = 40本發(fā)明提供另一種鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型B，所述晶型B的X射線衍射圖譜在 20 (。，±0. 2)7. 7°，8.3。，9.6。，10.0。，12.3。, 13. 8° , 14. 9°，15.8。，16.8。， 18. 3° ,20. 5° ,20. 8° ,21. 5° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 3° ,26. 8° ,27. 0° ,28. 3° ,28. 9°， 29.8°等處，顯示出特征衍射峰。熱重分析表明，晶型中包含有15. 5-16. 5%溶劑(水)，在差熱分析曲線中約在110°C和218°C有寬吸熱峰。結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下晶系六方空間群P3121(152)晶胞參數(shù)a=13.143 (5) A, c=27. 417 (7) A,V=4101. 85A3，Z = 6。本發(fā)明提供鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型A的制備方法，是將鹽酸米諾環(huán)素用一定量的醇或醇加水的混合溶劑中溶解，結(jié)晶，過(guò)濾、干燥，形成一種鹽酸米諾環(huán)素的水合物結(jié)晶A。制備步驟如下(a)將鹽酸米諾環(huán)素加入到醇或醇和水中，加熱回流，攪拌溶解(2-5小時(shí))，形成鹽酸米諾環(huán)素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為I : 10 100;(b)將上述溶液在0_5°C的冰水浴中結(jié)晶；(c)過(guò)濾分離得到固體，在35_45°C下真空烘干(4_10小時(shí))干燥，得鹽酸米諾環(huán)
素結(jié)晶A。本發(fā)明提供另一種鹽酸米諾環(huán)素的晶型B的制備方法，是將鹽酸米諾環(huán)素用一定量的醇和水中溶解，結(jié)晶，過(guò)濾、干燥，形成一種的鹽酸米諾環(huán)素的水合物晶型B。制備步驟如下(a)將鹽酸米諾環(huán)素加入到10-70% (w/w)醇溶液中，加熱回流，攪拌溶解(2_5小時(shí))，形成鹽酸米諾環(huán)素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量與溶劑的體積比為I : 5 80 ；(b)將上述溶液在(0_15°C )的水浴中結(jié)晶；
(c)過(guò)濾分離得到固體，在35_45°C下真空烘干(4_10小時(shí))干燥，得鹽酸米諾環(huán)
素結(jié)晶B。
本發(fā)明所述的制備鹽酸米諾環(huán)素晶型的方法中，所用的醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇；優(yōu)選的是甲醇、乙醇，更優(yōu)選的是甲醇。


附圖1是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的X射線粉末衍射圖譜(XRD)；附圖2是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的差熱分析(DSC)圖；附圖3是鹽酸米諾環(huán)素晶型A的熱重分析(TGA)圖；附圖4是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的X射線粉末衍射圖譜(XRD)；附圖5是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的差熱分析(DSC)圖；附圖6是鹽酸米諾環(huán)素晶型B的熱重分析(TGA)具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :在室溫下，將0.5g鹽酸米諾環(huán)素溶于40mL90% (w/w)乙醇中，加熱回流，攪拌2小時(shí)，待完全溶解澄清后置于冰水浴中(0_5°C )攪拌析晶，過(guò)濾，真空干燥(45°C )8小時(shí)，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A。實(shí)施例2 IOg鹽酸米諾環(huán)素溶于100mL90% (w/w)甲醇中，加熱回流，攪拌直至完全溶解 (約4小時(shí))，冰水浴中冷卻(0-5°C)攪拌析晶，過(guò)濾，真空干燥(45°C)8小時(shí)，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A。實(shí)施例3 Ig鹽酸米諾環(huán)素溶于20mL70% (w/w)甲醇中，加熱回流，攪拌直至完全溶解(約 2小時(shí))，緩慢冷卻至0-5°C析晶，過(guò)濾，真空干燥(40°C ) 6小時(shí)，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B。實(shí)施例4 20g鹽酸米諾環(huán)素溶于IOOmL甲醇、20mL乙醇、60mL水組成的混合溶劑中，加熱回流，攪拌，直至完全溶解(約5小時(shí))，冷卻至10-15°C，析晶，過(guò)濾，真空干燥(45°C ) 8小時(shí)， 得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B。實(shí)施例5 2g鹽酸米諾環(huán)素溶于30mL甲醇、5mL水組成的混合溶劑中，加熱回流，攪拌至完全溶解(約3小時(shí))，0-5°C冰水浴中冷卻，攪拌析晶，過(guò)濾，真空干燥(40°C ) 7小時(shí)，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型A。實(shí)施例6 5g鹽酸米諾環(huán)素溶于60mL甲醇、30mL水組成的混合溶劑中，加熱回流，攪拌至溶液澄清(約4小時(shí))，冰水浴(0-5°C )中冷卻，靜止析晶，過(guò)濾，真空干燥(45°C )8小時(shí)，得鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B，其特征是所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的X射線衍射圖譜，在 2Θ (。，±0. 2)7. 7°，8.3。，9.6。,10.0° ,12. 3° ,13.8° ,14.9°，15.8°，16.8。，18.3。,20. 5° ,20. 8° ,21. 5° ,22. 7° ,23. 4° ,24. 3° ,26. 8° ,27. 0°，28.3° ,28.9° ,29.8°處，顯示出特征衍射峰，晶型中包含有15. 5-16. 5%水，在差熱分析曲線中在110°C和218°C有寬吸熱峰，結(jié)晶學(xué)參數(shù)如下 晶系7K方 空間群Ρ3121(152)晶胞參數(shù)a=13. 143 (5) A, c=27. 417 (7) A,V=4101. 85A3,Z = 6。
2.一種制備鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的方法，其特征是將鹽酸米諾環(huán)素用一定量的醇和水的混合溶劑溶解，結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，形成鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B，制備步驟如下 (a)將鹽酸米諾環(huán)素加入到10-70%醇溶液中，加熱回流，攪拌溶解，形成鹽酸米諾環(huán)素溶液；所述溶液中鹽酸米諾環(huán)素的重量(g)與溶劑的體積(ml)比為I : 5 80 ; (b)將上述溶液在0-15°C水浴中結(jié)晶； (c)過(guò)濾分離得到固體，在35-45°C下真空烘干4-8小時(shí)干燥，得鹽酸米諾環(huán)素結(jié)晶B。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的制備方法，其特征是所述的醇為甲醇、乙醇、丙醇、丙二醇、異丙醇、丁醇、丁二醇、異丁醇的I種或2種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型B的制備方法，其特征是所述的醇為甲醇或乙醇。
全文摘要
鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型及其制備方法，提供兩種的鹽酸米諾環(huán)素水合物晶型，晶型A的X射線衍射圖譜在2θ(°，±0.2)7.2°，7.8°，12.5°，12.8°，13.9°，15.5°，17.0°，17.5°，17.9°，18.8°，20.0°，20.8°，21.9°，22.3°，23.3°，24.3°，25.0°，26.8°，27.3°，29.5°，31.4°等處，顯示出特征衍射峰；晶型B的X射線衍射圖譜在2θ(°，±0.2)7.7°，8.3°，9.6°，10.0°，12.3°，13.8°，14.9°，15.8°，16.8°，18.3°，20.5°，20.8°，21.5°，22.7°，23.4°，24.3°，26.8°，27.0°，28.3°，28.9°，29.8°等處，顯示出特征衍射峰；是將鹽酸米諾環(huán)素用一定量的醇加水的混合溶劑中溶解，結(jié)晶，過(guò)濾、干燥形成鹽酸米諾環(huán)素的水合物結(jié)晶，制備工藝簡(jiǎn)單、晶型具有穩(wěn)定性好，便于生產(chǎn)、運(yùn)輸和儲(chǔ)存等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/24GK102617396SQ20121005632
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月13日
發(fā)明者胡秀榮, 陳林深, 顧建明 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)