專利名稱：N-?；?dl-亮氨酸的制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-?；?DL-亮氨酸的制備方法，以及用N-酰基-DL-亮氨酸作為中間體，制備N-?；?D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。
背景技術(shù)：
N-?；?D-亮氨酸現(xiàn)廣泛用于手性的拆分及合成，D-亮氨酸作為藥物和合成，需求現(xiàn)已越來越來大。目前常規(guī)的生產(chǎn)方法是將N-?；?DL-亮氨酸酯溶解于氫氧化鈉水溶液中，用L-氨基水解酶選擇水解掉N-酰基-L-亮氨酸酯的?；蛛x得N-?；?D-亮氨酸酯，再用鹽酸水解掉羧基酯，用氫氧化鈉中和、分離、重結(jié)晶得D-亮氨酸，此工藝路線較長，兩次無機(jī)酸堿中和會(huì)帶來大量的無機(jī)鹽，不便于產(chǎn)物較好的提純，而且收率較低，選用N-?；?DL-亮氨酸酯作為生產(chǎn)原料成本也高，并且由于是提取的酶解剩余產(chǎn)物，再水解得到D-亮氨酸，手性異構(gòu)體相對(duì)較高，用于多肽及藥物合成時(shí)光學(xué)含量很難達(dá)到所需要求。目前N-?；?D-亮氨酸的常規(guī)生產(chǎn)方法還是選用D-亮氨酸與?；噭┓磻?yīng)合成N-酰基-D-亮氨酸，D-亮氨酸相對(duì)較貴，其光學(xué)純度也存在較大問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種N-?；?DL-亮氨酸的制備方法，以及用N-?；?DL-亮氨酸作為中間體，制備N-?；?D-亮氨酸或D-亮氨酸的方法。該方法用L-亮氨酸為生產(chǎn)原料來制備N-酰基-DL-亮氨酸，再用該產(chǎn)品品制備高純度的N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，以達(dá)到工藝簡潔易于控制、收率高、成本低的效果。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案如下
一種N-?；?DL-亮氨酸的制備方法，包括以下步驟
(1)將L-亮氨酸置于有機(jī)酸中，加入醛溶液制備得到DL-亮氨酸；
(2)DL-亮氨酸在無機(jī)堿溶液與酰化試劑作用生成N-?；?DL-亮氨酸。更具體的制備方法包括以下步驟
(1)將L-亮氨酸懸浮于有機(jī)酸中，加入醛溶液，于80°C-100°c反應(yīng)1-3小時(shí)，濃縮冷卻結(jié)晶，離心分離得DL-亮氨酸；
(2)DL-亮氨酸用無機(jī)堿溶液調(diào)節(jié)PH為7.5-10，于5°C _30°C下，滴加?；噭㊣. 2-2. 2倍摩爾量，充分反應(yīng)后用無機(jī)酸中和至PH為2. 0-2. 5，分離得N-?；?DL-亮氨酸。所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述的醛溶液為甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、苯甲醛、水楊醛；所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀；所述的酰化試劑為醋酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯。所述N-?；?DL-亮氨酸的用途，用作制備N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中間體，按下述方法制備N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸
a.將N-?；?DL-亮氨酸溶于無機(jī)堿性水溶液中，加入L-氨基酰化酶，經(jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得N-?；?D-亮氨酸；
b.將N-?；?DL-亮氨酸溶于有機(jī)堿性水溶液中，加入D-氨基?；?，經(jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得D-亮氨酸。所述步驟a的詳細(xì)步驟是將N-?；?DL-亮氨酸懸浮于水中，加入無機(jī)堿溶液調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. 0，加入L-氨基?；?-5%(M/M)，于30_40°C保溫反應(yīng)48-72小時(shí)，用無機(jī)酸中和至PH為5. 0-6. 0 ，分離出L-亮氨酸，余液用鹽酸中和至PH為2. 0-2. 7，濃縮離心洗滌即得N-?；?D-亮氨酸；
所述步驟b的詳細(xì)步驟是將N-?；?DL-亮氨酸懸浮于水中，加入有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O，加入D-氨基?；窸. 011-0. 055%(M/M)，于30°C _32°C保溫反應(yīng)48-72小時(shí)，用無機(jī)酸中和至PH為5. 0-6. 0，濃縮離心洗滌即得D-亮氨酸。所述的無機(jī)堿溶液為氨水；所述的有機(jī)堿為乙胺、三乙胺；所述的無機(jī)酸為鹽酸。本發(fā)明的有益效果
本發(fā)明以L-亮氨酸作為生產(chǎn)原料制備N-酰基-DL-亮氨酸，再用該產(chǎn)品作為中間體制備N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸，并用有機(jī)堿無機(jī)酸成鹽與D-亮氨酸，無機(jī)堿無機(jī)酸成鹽與N-?；?D-亮氨酸相結(jié)合的反應(yīng)方式，副產(chǎn)物較易分離，制得高純度的D-亮氨酸或N-?；?D-亮氨酸，其對(duì)應(yīng)異構(gòu)體小于0.2%，且除了能得到以上兩類化合物外，得到的對(duì)應(yīng)副產(chǎn)物，如N-?；?L-亮氨酸，仍為有用的產(chǎn)品，同時(shí)也可簡單轉(zhuǎn)化為起始原料，這樣可反復(fù)進(jìn)行合成轉(zhuǎn)化，原料得到充分利用，而且其生產(chǎn)工藝簡短，處理提純方便，收率高、成本低、設(shè)備要求不高。
具體實(shí)施例方式制備N-乙酰-DL-亮氨酸 實(shí)施例一
I.在2000L的搪瓷反應(yīng)罐中加丁酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，丙醛5KG，于80°C反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，冷卻結(jié)晶離心洗滌，精制，烘干得95KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反應(yīng)罐中加入水200L，DL-亮氨酸50KG，用氫氧化鈉水溶液維持PH為7. 5-10，于5—30°C滴加入醋酐45KG，反應(yīng)好后用鹽酸中和PH為2. 0-2. 5，離心洗滌，烘干得N-乙酰-DL-亮氨酸55KG。實(shí)施例二
I.在500L的搪瓷反應(yīng)罐中加丙酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，苯甲醛5KG，于100°C反應(yīng)I小時(shí)，減壓濃縮，冷卻結(jié)晶，離心洗滌，烘干得93. 5KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反應(yīng)罐中，加入水200L，DL-亮氨酸50KG，用氫氧化鉀水溶液調(diào)節(jié)PH為7. 5-10，于5-30°C滴加入乙酰氯38KG，反應(yīng)好后用鹽酸中和PH為2. 0-2. 5，離心洗漆，，烘干得N-乙酸-DL-売氨酸53KG。實(shí)施例三
I.在500L的搪瓷反應(yīng)罐中加乙酸1000L，加入L-亮氨酸100kg，甲醛5KG，于100°C反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，冷卻結(jié)晶，離心洗滌，烘干得92KG DL-亮氨酸。2.在500L搪瓷反應(yīng)罐中，加入水200L，DL-亮氨酸50KG，碳酸鈉水溶液維持PH為7. 5-10，于15-20°C滴加苯甲酰氯60KG，反應(yīng)好后用鹽酸中和PH為2. 0-2. 5，離心洗滌，烘干得N-苯甲酰-DL-亮氨酸80KG。在實(shí)施例1-3中的醛溶液還可以為甲醛、丁醛、水楊醛；無機(jī)堿還可以為碳酸鉀；所述的?；噭┻€可以為丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯，其用量作相應(yīng)調(diào)整.
制備N-酰基-D-亮氨酸 實(shí)施例四
將N-乙酰-DL-亮氨酸53KG加 入300L水中用氨水調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O,升溫40°C加入L-氨基?；?. 5KG,保溫反應(yīng)72小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5. 0-6. O,離心洗滌L-亮氨酸15KG，余液用鹽酸調(diào)節(jié)PH為2. 0-2. 7，冷卻離心得N-乙酰-D-亮氨酸23KG，用食用酒精結(jié)晶得N-乙酸-D-売氨酸成品18KG。實(shí)施例五
將N-丙酰-DL-亮氨酸55KG加入300L水中用氨水調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O,升溫40°C加入L-氨基?；?. 3KG,保溫反應(yīng)72小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5. 0-6. O,離心洗滌L-亮氨酸14. 5KG，余液用鹽酸調(diào)節(jié)PH為2. 0-2. 6，冷卻離心得N-乙酰-D-亮氨酸22. 7KG，用食用酒精結(jié)晶得N-乙酰-D-亮氨酸成品17. 5KG。制備D-亮氨酸 實(shí)施例六
將N-乙酰-DL-亮氨酸55KG加入300L水中用乙胺調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O,升溫至32°C加入D-氨基?；?5G，保溫反應(yīng)72小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5. 0-6. 0，濃縮到100L，冷卻離心得D-亮氨酸，用水重結(jié)晶得D-亮氨酸成品18. 7KG，余液用鹽酸繼續(xù)中和至PH為2. 0-2. 7，尚心洗漆得N-乙酸-L-売氨酸，用食用酒精重結(jié)晶得成品N-乙酸-L-売氨酸23KG。實(shí)施例七
將N-苯甲酰-DL-亮氨酸80KG加入300L水中用三乙胺調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O,升溫32°C加入D-氨基?；?3G，保溫反應(yīng)48小時(shí)，用鹽酸調(diào)節(jié)PH為5. 0-6. 0，濃縮到100L，冷卻離心得D-亮氨酸，用水重結(jié)晶得D-亮氨酸成品19KG，余液用鹽酸繼續(xù)中和至PH為2. 0-2. 7，離心洗滌得N-苯甲酰-L-亮氨酸，用食用酒精重結(jié)晶得成品N-苯甲酰-L-亮氨酸30KG。
權(quán)利要求
1.一種N-酰基-DL-亮氨酸的制備方法，包括以下步驟 (1)將L-亮氨酸置于有機(jī)酸中，加入醛溶液制備得到DL-亮氨酸； (2)DL-亮氨酸在無機(jī)堿溶液與?；噭┳饔蒙蒒-酰基-DL-亮氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-?；?DL亮氨酸的制備方法，其特征在于，更具體的制備方法包括以下步驟 (1)將L-亮氨酸懸浮于有機(jī)酸中，加入醛溶液，于80°C-100°C反應(yīng)1-3小時(shí)，濃縮冷卻結(jié)晶，離心分離得DL-亮氨酸； (2)DL-亮氨酸用無機(jī)堿溶液調(diào)節(jié)PH為7.5-10，于5°C _30°C下，滴加酰化試劑I. 2-2. 2倍摩爾量，充分反應(yīng)后用無機(jī)酸中和至PH為2. 0-2. 5，分離得N-?；?DL-亮氨酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的N-?；?DL亮氨酸的制備方法，其特征在于，所述的有機(jī)酸為甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；所述的醛溶液為甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、苯甲醛、水楊醛；所述的無機(jī)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀；所述的酰化試劑為醋酐、乙酰氯、苯甲酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、戊酰氯。
4.權(quán)利要求I所述N-?；?DL-亮氨酸的用途，用作制備N-?；?D-亮氨酸或D-亮氨酸的中間體，按下述方法制備N-?；?D-亮氨酸或D-亮氨酸 a.將N-?；?DL-亮氨酸溶于無機(jī)堿性水溶液中，加入L-氨基?；福?jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得N-?；?D-亮氨酸； b.將N-?；?DL-亮氨酸溶于有機(jī)堿性水溶液中，加入D-氨基?；?，經(jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得D-亮氨酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述N-?；?DL-亮氨酸的用途，其特征在于，所述步驟a的詳細(xì)步驟是將N-?；?DL-亮氨酸懸浮于水中，加入無機(jī)堿溶液調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O，加入L-氨基?；?_5%(M/M)，于30°C _40°C保溫反應(yīng)48-72小時(shí)，用無機(jī)酸中和至PH為5. 0-6. O,分離出L-亮氨酸，余液用鹽酸中和至PH為2. 0-2. 7，濃縮離心洗滌即得N-酰基-D-亮氨酸； 所述步驟b的詳細(xì)步驟是將N-?；?DL-亮氨酸懸浮于水中，加入有機(jī)堿調(diào)節(jié)PH為7. 0-8. O，加入D-氨基酰化酶O. 011-0. 055%(M/M)，于30°C _32°C保溫反應(yīng)48-72小時(shí)，用無機(jī)酸中和至PH為5. 0-6. 0，濃縮離心洗滌即得D-亮氨酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述N-酰基-DL-亮氨酸的用途，其特征在于，所述的無機(jī)堿溶液為氨水；所述的有機(jī)堿為吡啶、乙胺、三乙胺；所述的無機(jī)酸為鹽酸。
全文摘要
一種N-酰基-DL-亮氨酸的制備方法及用途，方法包括以下步驟(1)將L-亮氨酸置于有機(jī)酸中，加入醛溶液制備得到DL-亮氨酸；(2)DL-亮氨酸在無機(jī)堿溶液與酰化試劑作用生成N-?；?DL-亮氨酸。用作制備N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸的中間體，按下述方法制備N-酰基-D-亮氨酸或D-亮氨酸a.將N-?；?DL-亮氨酸溶于無機(jī)堿性水溶液中，加入L-氨基?；?，經(jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得N-酰基-D-亮氨酸；b.將N-酰基-DL-亮氨酸溶于有機(jī)堿性水溶液中，加入D-氨基?；?，經(jīng)酶水解，中和，分離，純化，即得D-亮氨酸。
文檔編號(hào)C07C231/02GK102617384SQ20121005660
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月6日
發(fā)明者伍萬兵, 李德勇, 王東洲, 范兆林, 蒲國波, 陳書娟, 陳紋銳 申請(qǐng)人:四川同晟氨基酸有限公司