專利名稱：一種制備四氫吡咯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及飽和五員氮雜環(huán)化合物四氫吡咯的一種新的制備方法，屬于雜環(huán)化合物化學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
四氫吡咯(吡咯烷)，是含吡咯烷的眾多生物堿和化學(xué)治療劑如丁咯地爾(Bulglomedi I,用于腦血管疾病等治療)、節(jié)普地爾(Bepridi I,用于心絞疼等心血管疾病治療)、阿伐斯汀(Acrivastine，抗敏劑，用于鼻炎等治療)、吡咯烷低聚物鎮(zhèn)痛劑(Riggs-Sauthier，J. PCT Int. AppI. 2010,WO 2010132693)、亞胺糖類酶[糖基酶、糖基轉(zhuǎn)移酶、a-L-巖藻糖苷酶(fucosidase)等的抑制劑，在病毒感染、癌癥及生殖障礙等疾病治療方面有重要應(yīng)用前景]等的重要砌塊，同時(shí)它的衍生物對(duì)超分子化學(xué)和合成有機(jī)化學(xué)有重要意義。四氫卩比咯，可以通過卩比咯氫化[Tsung,C. K. ；Kuhn, J. N. ；Huang, ff. Y. ；Aliaga,
C.;Hung，L. I. ;Somor jai，G. A. and Yang，P. D. J. Am. Chem. Soc. 2009，131，5816 ;Kuhn，J. N. ；Huang, W. Y. ;Tsung，C. K. ；Zhang, Y. W. ；Somor jai, G. A. J. Am. Chem. Soc. 2008，130，14026 ;Huang，W. Y. ;Kuhn，J. N. ;Tsung，C. K. ；Zhang, Y. W. ;Habas，S. E. ;Yang，P. D.；Somorjai, G. A. Nano Lett. 2008，8 (7)，2027 ;Putochin，N. Ber. B. 1922，55B，2742]，琥珀腈氫化[Tsutsumi，M. ;Nakajo，C.，Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1972，JP 47018863]，1，4_ 丁二胺催化脫氨環(huán)化(Gaedda，T. M. ;Yu，X. Y. ;Miyazawa，A. Tetrahedron 2010，66 (6)，1249 ；Kline, G. B. ；Shepard, E. R. 1960，US 2952688)，對(duì)甲苯磺酰胺衍生物[如，N-butyl-N-chloro-p-toluenesulfonamide (Coleman, G. H. ;Schulze，C. C. ;Hoppens，H. A. Proceed.Iowa Acad. Sci. 1940，47，264)和 N-p-toluenesulfonylpyrrolidine (MulIer，A.；Sauerwald，A. Monatsh. Chem. 1927，48，155)]酸解，4_ 氨基丁醇催化環(huán)化[Hammerschmidt，W. ；Baiker, A. ；Wokaun, A. ;Fluhr，W. Appl. Catal. 1986，20 (1-2)，305 ;Yur ' ev，Yu. K.；Mikhailovs-kii, G. P. ；Shapiro, S. Z. Zhurnal Obshchei Khimii 1949，19，2217]，丁二酉先亞胺衍生物催化環(huán)化[Chem. Ind. (London)，1990，(17), 547],甲亞胺葉立德(azomethineylides)與乙烯的 1，3_ 二極環(huán)加成[Pearson, W. H. ；Szura, D. P. ;Postich，M. J. J. Am.Chem. Soc. 1992，114，1329 ；Ben-Aroya Bar-Nir, B. ；Portnoy, M. Hetero-cycles 2006，67 (2)，511]，但研究最多的是1，4- 丁二醇催化胺化環(huán)化[Liu，L. C. Faming ZhuanliShenqing Gongkai Shuomingshu 2009，CN 101508683 ;Ga o，G. Z. ;Li，Y. X. ;Kong，
D.G.Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu 2009，CN 101343258 ；Kamata, M.；Yamamoto，K. ;Koji，T.Jpn. Kokai Tokkyo Koho 2002，JP 2002128770 ;Simon，J. ；Wahl,P. ；Schmidt W. Ger. Offen. 2001, DE 19957672 ;Nishijima，K. ;Ichiki，T. ;Suzuki，S. Jpn.Kokai Tokkyo Koho 2001，JP 2001002666 ;0ku，T. ;0nda，Y. ;Tsuneki，H. Jpn. KokaiTokkyo Koho 1998，JP 10237054 ;Shuikin，A. N. ;Glebov，L. S. ;Kliger，G.A. ;Zaikin，V. G. Neftekhimiya 1996，36 (I)，65. Shuikin，A. N. ;Kliger，G. A. ;Zaikin，V. G. ;Glebov，L. S.Izvestiya Akademii Nauk, Seriya Khimicheskaya 1995, (10),2046 ；Subba Rao,Y. V. ；Kulkarni, S. J. ；Subrahmanyam, M. and Rama Rao, A. V. J. Org. Chem. 1994, 59, 3998 ；Hendrickson, J. B. ；Hussoin, M. Sajjat, Synlett 1990, (7) ,423 ；Kliger, G. A. ；Lesik,
0.A. ；Mikaya, A. I. ；Marchevskaya, E. V. ；Ryzhikov, V. P. ；Loktev, S. M. U. S. S. R. 1990,SU 1567581 ；Chivadze, G. 0. ；Arsehidze, Kh. I. U. S. S. R. 1972, SU 345155 ；Larkin,D. R. Ger. Offen. 1969，DE 1802122]和四氫呋喃催化氨化[Wang, X. Z. ；Chen, Y. Q. ；Zhang,H.L. ；Nan, Y. ；Zhang, J. Q. CN 101948448 A, 2011, appl. 201010504622. X ；Iwasaki, M.；Yamamoto, T. Jpn. Kokai Tokkyo Koho 1989, JP 01268681 ；Avots, A. ；Lazdins, I. ；Sile,M. ；Aizbalts,V. Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija 1978, (3),333 ；Avots,A. ；Aizbalts, V. ；Lazdins, I. ；Sile, M. ；Ulaste, V. U. S. S. R. 1975, SU 467069 ；Kawaguchi, T. ；Kita, T. ；Naito, H. Jpn. Tokkyo Koho 1968, JP 43019940 ；Bordner, C. A.；Kamin, C. G. US 1950 US 2525584 ；. Yur ' ev, Yu. K. ；Tronova, V. A. Zhurnal ObshcheiKhimii 1940,10,31].除了上述方法外，脯氨酸脫羧制四氫吡咯也有報(bào)道[Suyama，T.；Kanao, S. Yakugaku Zasshi 1965，85 (6)，531 ；Dose, K. Chem. Ber. 1957，90，1251]，但需在高沸點(diǎn)溶劑(四氫萘，環(huán)己醇)或活化劑(如芳香醛，過氧四氫萘等)存在下進(jìn)行。利用生物學(xué)方法在鼠腦組織存在下(脯氨酸脫羧酶)使脯氨酸脫羧條件溫和、產(chǎn)物選擇性高[Yamanishi, Y. ；Kase, Y. ；Miyata, T. ；Kataoka, M. Life Sci. 1970,9 (7), 409],但大規(guī)模生產(chǎn)決非易事。上述方法中，最有制備意義的是I，4-丁二醇催化胺化環(huán)化法和四氫呋喃催化氨化法。但這些方法常常要求高溫高壓和特制催化劑，且產(chǎn)物選擇性常常不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種條件溫和的制備四氫吡咯的方法。發(fā)明人考慮到(S)-脯氨酸是天然產(chǎn)物，利用天然脯氨酸脫羧制四氫吡咯具有原料來源廣泛、產(chǎn)物選擇性高、特別是考慮到酶催化中多點(diǎn)作用的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)合成了一類具有多個(gè)作用位點(diǎn)的手性螺硼酸，使之與(S)-脯氨酸作用，成功實(shí)現(xiàn)了(S)-脯氨酸在類似酶催化的溫和條件下脫羧制得四氫吡咯。本發(fā)明的技術(shù)方案是在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中，(S)-脯氨酸與手性螺硼酸于0 180°C發(fā)生脫羧反應(yīng)生成手性螺硼酸四氫吡咯鹽，然后用水或水-低級(jí)醇混合物水解出四氫吡咯；所述手性螺硼酸的結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種制備四氫吡咯的方法，其特征在于在非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑中，(S)-脯氨酸與手性螺硼酸于O 180°c發(fā)生脫羧反應(yīng)生成手性螺硼酸四氫吡咯鹽，然后用水或水-低級(jí)醇混合物水解出四氫吡咯；所述手性螺硼酸的結(jié)構(gòu)式如下 μπ II DH H式中R由苯基、2-或3-或4-氯苯基、2-或3-或4-溴 RR，苯基、2-或3-或4-甲苯基、2-或3-或4-三氟甲苯基、2-或3-或4-甲氧苯基、3，5-或2，6- 二氯苯基、3，5-或2，6- 二溴苯基、3，5-或2，6- 二氟苯基、I-萘基或2-萘基中選擇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性有機(jī)溶劑由二甲苯、甲苯、苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、氯仿、二氯甲烷中選擇。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的方法，其特 征在于，使(S)-脯氨酸脫羧的手性螺硼酸由(2R，3R)-1，1，4，4-四取代丁四醇與硼化合物反應(yīng)生成，丁四醇中的取代基由苯基、2-或3-或4-氯苯基、2-或3-或4-溴苯基、2-或3-或4-甲苯基、2-或3-或4-三氟甲苯基、2-或3-或4-甲氧苯基、3，5-或2，6- 二氯苯基、3，5-或2，6- 二溴苯基、3，5-或2，6- 二氟苯基、I-萘基或2-萘基中選擇；硼化合物由硼酸酯、硼酸、硼酐、硼烷、鹵硼烷、硼烷絡(luò)合物中選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，產(chǎn)生手性螺硼酸的硼酸酯由含I到10個(gè)碳的醇生成。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，產(chǎn)生手性螺硼酸的硼烷絡(luò)合物由硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物、硼烷-甲硫醚絡(luò)合物、硼烷-乙硫醚絡(luò)合物、硼烷-甲硫醚絡(luò)合物中選擇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物堿和藥物合成的重要砌塊五員氮雜環(huán)化合物四氫吡咯的制備方法。其要點(diǎn)是利用天然存在的(S)-脯氨酸在一種類似硼霉素的螺硼酸作用下發(fā)生脫羧反應(yīng)制得四氫吡咯。本發(fā)明的制備方法具有原料易得，不使用金屬化合物催化劑和昂貴氧化劑，常壓操作，反應(yīng)選擇性好，無毒、副產(chǎn)物生成，原料可回收再用，產(chǎn)物收率高等顯著特點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D295/023GK102617512SQ20121006456
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月13日
發(fā)明者單自興, 宋少軍, 胡曉允 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)