專(zhuān)利名稱(chēng)：一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯是合成頭孢他啶等先鋒類(lèi)藥的重要中間體。頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的化學(xué)名為苯并噻唑-α -基-(Z)-(叔丁氧羰基丙基-2-氧亞胺)-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯，分子量為478. 61，分子式為C2tlH22N4O4S3,結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于采取如下合成路線
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(I) 的實(shí)施過(guò)程如下在搪瓷釜中加入水和亞硝酸鈉，攪拌使亞硝酸鈉全部溶解，加入乙酰乙酸乙酯，同時(shí)降溫至0 5°C之間，滴加已提前配好的冷卻至室溫的20wt% 30wt%硫酸溶液，控制滴加速度，保持反應(yīng)在0 8°C之間，直至滴加完畢，保持溫度在5 8°C，反應(yīng)2 3小時(shí)，結(jié)束反應(yīng)，加入二氯甲烷，萃取分層，有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌，直至有機(jī)層的 PH值為3 4 ;洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行脫水至水含量低于0. 5wt%，得到化合物I的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(2) 的實(shí)施過(guò)程如下將步驟(I)所得化合物I的二氯甲烷溶液加入搪瓷反應(yīng)釜中，并加入無(wú)水硫酸鎂干燥，確保水含量低于0. 5wt%，加入無(wú)水甲醇，攪拌，先加入部分溴素起引發(fā)作用， 升溫到30 35°C，當(dāng)加入的溴素明顯退色時(shí)，說(shuō)明反應(yīng)已經(jīng)開(kāi)始，再慢慢滴加溴素，保持溫度在30 35°C，反應(yīng)放熱，控制滴加速度，當(dāng)溴全部滴加完后，控制溫度在30°C 32°C，繼續(xù)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，用飽和NaHCO3水溶液洗滌至pH值為4. 0，分出有機(jī)層，入釜，攪拌升溫，蒸餾有機(jī)層中的二氯甲烷，當(dāng)釜溫達(dá)到70°C時(shí)，停止加熱，冷卻至40 50°C，放出有機(jī)層，向有機(jī)層中加入甲醇稀釋?zhuān)玫交衔?的甲醇溶液，直接用于下一步反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(3) 的實(shí)施過(guò)程如下將甲醇入搪瓷釜，攪拌下加入硫脲，再加入水，醋酸鈉，攪拌，投完料后，滴加步驟⑵所得化合物2的甲醇溶液，在2 3小時(shí)內(nèi)滴完，控制溫度在25 30°C，滴加完后再反應(yīng)2 3小時(shí)，降溫至5°C I (TC，離心甩料，用30wt% 60wt%甲醇水溶液洗滌后烘干，少量多次洗滌至流出液清亮透明，烘干溫度為70 80°C，得到水分在0. 5wt %以下的化合物3。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或4所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(4)的實(shí)施過(guò)程如下將二甲基甲酰胺加入搪瓷釜中，攪拌下加入步驟(3)所得化合物3，降溫至10 18°C，加入碳酸鉀和溴化異丁酸叔丁酯，攪拌，升溫至45°C 55°C，在該溫度下保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢后加入水析晶，攪拌，降溫至10°C以下，離心甩濾，即得化合物4。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(5) 的實(shí)施過(guò)程如下將水加入搪瓷釜中，加入K0H，甲醇，攪拌，加入步驟(4)所得化合物4，攪拌，升溫至50 60°C，恒溫水解4 6小時(shí)。反應(yīng)完畢后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性，加入活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，濾液降溫至10°C以下，用鹽酸慢調(diào)pH至3.0，再冷卻到10°C以下，離心甩料，用乙腈洗滌，50 65°C烘干，得到水分在0. 5wt%以下的化合物5。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(6) 的實(shí)施過(guò)程如下在搪瓷釜中加入乙腈和水分在0. 5wt%以下的化合物5，攪拌，加熱升溫回流，蒸出乙腈，蒸餾過(guò)程中每10分鐘測(cè)定一次餾分的水分，然后降溫再加入乙腈，加熱蒸乙腈，蒸至餾分水分小于等于0. 5wt%，說(shuō)明水分已近完全，降至5°C 15°C，離心出料，用乙腈洗滌，50 65°C烘干，即得化合物6。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其特征在于步驟(7) 的實(shí)施過(guò)程如下在搪瓷釜中加入乙腈，攪拌下加入化合物6，和二硫代苯并噻唑，攪拌，使其混合均勻，加入三乙胺，，邊攪拌邊降溫至10°c以下，開(kāi)始滴加亞磷酸三乙酯，10°C以下 2 3小時(shí)內(nèi)滴加完畢，在25 30°C恒溫反應(yīng)4 7小時(shí)，冷卻至10°C下，離心出料， 用乙腈洗滌，50 65°C烘干，至水分小于等于0. 5wt%以，即得頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯的制備方法，其包括如下步驟(1)、使乙酰乙酸乙酯與亞硝酸鈉在硫酸存在下及溫度0~8℃下反應(yīng)獲得肟化物；(2)、使肟化物發(fā)生溴化反應(yīng)生成溴化物；(3)、使溴化物與硫脲發(fā)生環(huán)合反應(yīng)生成環(huán)合物；(4)、使環(huán)合物發(fā)生醚化反應(yīng)得到醚化物；(5)、使醚化物發(fā)生水解得到水解產(chǎn)物；(6)、使水解產(chǎn)物脫水得到脫水產(chǎn)物；(7)使脫水產(chǎn)物在乙腈溶劑中，三乙胺以及亞磷酸三乙酯存在下，與二硫代苯并噻唑反應(yīng)得到所述頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯。本發(fā)明工藝操作簡(jiǎn)單，成本較低，生產(chǎn)出來(lái)的產(chǎn)品為淡黃色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)品色級(jí)好，含量為98.5%以上，產(chǎn)品的質(zhì)量較好，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D277/74GK102617507SQ20121006794
公開(kāi)日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者何靜, 曾潤(rùn)保, 王芳, 羅新祖 申請(qǐng)人:蘇州中聯(lián)化學(xué)制藥有限公司