專利名稱：含氟吡啶硼酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及醫(yī)藥中間體的合成，具體為含氟吡啶硼酸的制備方法。
背景技術(shù)：
吡啶衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體，可作為留族化合物、磺胺類、抗阻胺類及螺環(huán)酰胺類等藥物的合成原料。根據(jù)Suzuki芳基偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，利用吡啶硼酸類化合物可以在溫和條件下實(shí)現(xiàn)吡啶環(huán)和其他芳雜環(huán)的對(duì)接。含氟吡啶硼酸是含氟的取代吡啶硼酸衍生物，是一種重要的有機(jī)合成中間體，在有機(jī)合成及藥物中間體合成應(yīng)用中相當(dāng)廣泛。由于氟原子和氫原子的原子半徑相當(dāng)接近，所以當(dāng)分子中的氫原子被氟原子取代后，并不會(huì)引起該分子立體構(gòu)型的顯著變化。但是由于氟原子具有很強(qiáng)的吸電子能力，往往會(huì)使原來分子的電子性質(zhì)發(fā)生很大的變化，從而使含氟吡啶硼酸具有良好的穩(wěn)定性和大的介電各向異性，因此近年來含氟吡啶硼酸在醫(yī)藥尤其是抗癌新藥的合成及材料學(xué)都有非常重要的作用。2-氟_3_卩比唳硼酸、2-氟_5_卩比唳硼酸、2,6_ 二氟卩比卩定-3-硼酸、2_氯_5_氟吡啶-4-硼酸和2-氟-3-甲基吡啶-5-硼酸是幾種常用的含氟吡啶硼酸中間體(其應(yīng)用見0rganic letters 2004, vol 6#2P. 277-280 ；Organic letters 2007, vol 9#25P. 5175-5178 ；W02007/113232A1 ；US2009/54434A1 ；W02008/63287 和 EP2036907 等文獻(xiàn)中所公布)，可用于進(jìn)一步合成抗癌藥物或者光活性材料。但這幾種含氟吡啶硼酸的合成難度大，收率低，因此需要對(duì)現(xiàn)有方法加以改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供一種含氟吡啶硼酸的制備方法。將含氟溴取代吡啶和三烷基硼酸酯混合后，在氮?dú)饣蛘叨栊詺怏w保護(hù)下滴加烷基鋰，含氟溴取代吡啶在低溫下與烷基鋰反應(yīng)含氟吡啶鋰鹽，然后與三烷基硼酸酯反應(yīng)，經(jīng)稀酸或稀堿水解并萃取后得到相應(yīng)的含氟吡啶硼酸。本發(fā)明技術(shù)方案為，含氟吡啶硼酸的制備方法，包括以下步驟(I)含氟溴取代吡啶(如式I)和三烷基硼酸酯與有機(jī)溶劑I混合，攪拌條件下加入有機(jī)溶劑II并降溫至-30°C -50°C ；含氟溴取代吡啶的結(jié)構(gòu)如式(I)所示，3位、4位或5位上溴取代的含氟溴代吡啶，氟取代基至少為一個(gè)；還包括氯取代基或烷基取代基；所述的有機(jī)溶劑I和有機(jī)溶劑II為非質(zhì)子溶劑；
權(quán)利要求
1.含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)含氟溴取代吡啶和三烷基硼酸酯與有機(jī)溶劑I混合，攪拌條件下加入有機(jī)溶劑II并降溫至-30°c -50°c ； 所述含氟溴取代吡啶的是3位、4位或5位上溴取代的含氟溴取代吡啶，氟取代基至少為一個(gè)；還包括氣取代基或燒基取代基； 所述的有機(jī)溶劑I和有機(jī)溶劑II為非質(zhì)子溶劑；(2)-30 _50°C下、在氮?dú)饣蛘叨栊詺怏w保護(hù)下滴加烷基鋰，滴加完畢后反應(yīng)3 6小時(shí)； (3)升溫至-15°C _20°C，向反應(yīng)液中滴加酸液并將溫度保持在-15°C -(TC之間；滴加完畢后將反應(yīng)液在15°C 20°C下攪拌至分層； (4)用堿液萃取有機(jī)相，并合并水相，調(diào)節(jié)pH至7 8; (5)水相用有機(jī)溶劑III萃取，并將所得到的有機(jī)相干燥。
2.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，所述的含氟溴取代吡啶結(jié)構(gòu)式如式⑴；
3.權(quán)利要求2所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，R2 R6取代基為(1)R2 = F，R3 = Br, R4、R5、R6 = H ;(2)R2 = F，R3、R4、R6 = H, R5 = Br ；(3)R2、R6 = F，R3、R4 = H, R5 = Br ；(4)R2= Cl, R3、R6 = H, R4 = Br, R5 = Br ;或(5)R2 = F，R3 = CH3, R4、R6 = H，R5 = fc。
4.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，含氟溴取代吡啶與三烷基硼酸酯以及烷基鋰的摩爾比為I : (I 2) (I I. 5)。
5.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，步驟(3)中的酸液為鹽酸或硫酸溶液，含氟溴取代吡啶與H+的摩爾比為為I : 4 I : 6。
6.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，步驟(4)中的堿液為NaOH或KOH溶液，濃度為4 6mol/L。
7.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，所述烷基鋰為正丁基鋰。
8.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑I、有機(jī)溶劑II和有機(jī)溶劑III選自四氫呋喃、正己烷或甲苯；且有機(jī)溶劑I和有機(jī)溶劑II的體積比為I: 3 I : 5;含氟溴取代吡啶與有機(jī)溶劑I的用量比為0.2 O. 4mol/L。
9.權(quán)利要求I所述含氟吡啶硼酸的制備方法，其特征在于，所述溶劑I為甲苯，溶劑II和有機(jī)溶劑III為 四氫呋喃。
全文摘要
本發(fā)明醫(yī)藥中間體的合成，公開了一種含氟吡啶硼酸的制備方法，將含氟溴取代吡啶和三烷基硼酸酯混合后，在氮?dú)饣蛘叨栊詺怏w保護(hù)下滴加烷基鋰，含氟溴取代吡啶在低溫下與烷基鋰反應(yīng)含氟吡啶鋰鹽，然后與三烷基硼酸酯反應(yīng)，經(jīng)稀酸或稀堿水解并萃取后得到相應(yīng)的含氟吡啶硼酸。本方法可以用于合成多種含氟吡啶硼酸，收率高，具有廣闊市場前景。
文檔編號(hào)C07D498/04GK102627663SQ20121008170
公開日2012年8月8日 申請(qǐng)日期2012年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月23日
發(fā)明者張華 , 張慶, 羅桂云, 謝應(yīng)波 申請(qǐng)人:上海泰坦化學(xué)有限公司