專利名稱：R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成方法，特別是一種合成R-4-芐氧吡咯烷的新方法。
背景技術(shù)：
R-4-芐氧吡咯是一種重要的手性藥物中間體，可以用于手性藥物鹽酸維羅卡蘭的合成。其合成的關(guān)鍵步驟是上芐基，目前主要方法是用強(qiáng)堿，如NaH等去掉質(zhì)子，然后再上芐基，而使用這些強(qiáng)堿都需要較為苛刻的反應(yīng)條件，不易于工業(yè)化生產(chǎn)
發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了提供一種工藝安全，路線簡單，成本低的合成R-4-芐氧吡咯烷的新方法。本發(fā)明采用R-4-羥基吡咯烷為原料，先經(jīng)過BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)，再將BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)取得的有機(jī)層與芐氯進(jìn)行芐基化反應(yīng)，最后將芐基化反應(yīng)生成物與三氟乙酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)制得R-4-芐氧吡咯烷。本發(fā)明采用R-4-羥基吡咯烷為原料，依次經(jīng)過BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)、芐基化反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)制得R-4-芐氧吡咯烷，本方法操作簡單，產(chǎn)率較高，成本低。所述R-4-羥基吡咯烷的BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)是在O 40°C溫度條件下進(jìn)行，可使保護(hù)反應(yīng)能溫和進(jìn)行，并不產(chǎn)生副產(chǎn)物。所述R-4-羥基吡咯烷的BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)時(shí)間為10 36小時(shí)，可確保保護(hù)反應(yīng)能進(jìn)行完全。在所述R-4-羥基吡咯烷的BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)時(shí)使用四氫呋喃(THF)或二氯甲烷為溶劑，該溶劑能使反應(yīng)溫和，不產(chǎn)生副產(chǎn)物。所述芐基化反應(yīng)在50 100°C溫度條件下進(jìn)行，芐基化反應(yīng)能完全進(jìn)行，且不產(chǎn)生副產(chǎn)物。在所述芐基化反應(yīng)中采用三乙基芐基氯化銨或者四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑，可以大大簡化生產(chǎn)工藝，并可以通過回收利用催化劑三次而不影響產(chǎn)率，從而大大節(jié)省成本。所述芐基化反應(yīng)采用甲苯或四氫呋喃(THF)為溶劑，可使得芐基化反應(yīng)能完全進(jìn)行，且不產(chǎn)生副產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式1、B0C酸酐保護(hù)反應(yīng)
例I:
向50ml三頸燒瓶中投入O. 78g R-3-羥基四氫吡咯，15ml 二氯甲烷，O. 9ml三乙胺(除酸劑)，電磁攪拌溶解，再置于冰浴中((TC)攪拌10分鐘，恒壓滴液漏斗滴加Boc酸酐
I.94g，滴加時(shí)反應(yīng)液溫度維持在(T5°C，約30分鐘滴加完畢(反應(yīng)液變得混濁)，滴加完在(TC攪拌15分鐘。撤去冰浴，升溫至室溫保溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢后，加水猝滅，分出有機(jī)層，水洗二次，干燥，旋干得黃色油狀物I. 58g。例2: 向50ml三頸燒瓶中投入O. 78g R-3-羥基四氫吡咯，15ml四氫呋喃，電磁攪拌溶解，再置于冰浴中(0°C)攪拌10分鐘,恒壓滴液漏斗滴加Boc酸酐I. 94g,滴加時(shí)反應(yīng)液溫度維持在(T5°C，約30分鐘滴加完畢(反應(yīng)液變得混濁)，滴加完在0°C攪拌15分鐘。撤去冰浴，升溫至室溫保溫?cái)嚢璺磻?yīng)。反應(yīng)完畢后，加水猝滅，用二氯甲烷萃取，分出有機(jī)層，水洗二次，干燥，旋干得黃色油狀物I. 52g。2、芐基化反應(yīng)
例I :
在50ml三頸燒瓶中投入5ml甲苯，質(zhì)量百分比為50%的氫氧化鉀水溶液I. 37g，三乙基芐基氯化銨O. 0184g，劇烈攪拌5分鐘后，投入上述黃色油狀物產(chǎn)物I. 024g，攪拌5_10分鐘后加入O. 76g芐氯，升至70°C攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢，分出有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層，有機(jī)相用水洗2次，干燥，旋除溶劑得淡黃的液體I. 51g。本反應(yīng)中的催化劑可以回收利用3次，產(chǎn)率不發(fā)生明顯下降。例2:
在50ml三頸燒瓶中投入5ml四氫呋喃，質(zhì)量百分比為50%的氫氧化鉀水溶液I. 37g(強(qiáng)堿，可以形成氧負(fù)離子)，四丁基溴化銨O. 0184g，劇烈攪拌5分鐘后，投入上述黃色油狀物產(chǎn)物I. 024g，攪拌5-10分鐘后加入O. 76g芐氯，升至60°C攪拌反應(yīng)36小時(shí)。反應(yīng)完畢后，旋去四氫呋喃，水相用二氯甲烷萃取洗2次，有機(jī)相用水洗2次，干燥，旋除溶劑得淡黃的液體I. 45g。本反應(yīng)中的催化劑可以回收利用3次，產(chǎn)率不發(fā)生明顯下降。例3
在50ml三頸燒瓶中投入5ml甲苯，質(zhì)量百分比為50%的氫氧化鉀水溶液O. 97 g，四丁基溴化銨O. 0260g,劇烈攪拌5分鐘后，投入上述黃色油狀物產(chǎn)物I. 024g，攪拌5_10分鐘后加入O. 76g芐氯，升至100°C攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后分出有機(jī)層，水相用二氯甲烷萃取2次，有機(jī)相用水洗2次，干燥，旋除溶劑得淡黃的液體I. 35g。本反應(yīng)中的催化劑可以回收利用3次，產(chǎn)率不發(fā)生明顯下降。例4:
在50ml三頸燒瓶中投入5ml四氫呋喃，質(zhì)量百分比為50%的氫氧化鉀水溶液O. 97 g，四丁基溴化銨O. 0260g,劇烈攪拌5分鐘后，投入上述黃色油狀物產(chǎn)物I. 024g，攪拌5_10分鐘后加入O. 76g芐氯，升至50°C攪拌反應(yīng)。反應(yīng)完畢后，旋去四氫呋喃，水相用二氯甲烷萃取2次，有機(jī)相用水洗2次，干燥，旋除溶劑得淡黃的液體I. 30g。本反應(yīng)中的催化劑可以回收利用3次，產(chǎn)率不發(fā)生明顯下降。3、脫保護(hù)
IOOml單頸瓶中投入上步取得的淡黃的液體20. Og和三氟乙酸50ml，室溫?cái)嚢?小時(shí)后，經(jīng)TLC檢測確定完全反應(yīng)。55°C下旋干三氟乙酸，加入200ml水，乙醚洗3次(3 X IOOml)除去雜質(zhì)，水相用二氯甲烷(3X 100ml)萃取，合并有機(jī)層，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得6. 9g黃色液體——R-4-芐氧吡咯烷。本發(fā)明的反應(yīng)式
權(quán)利要求
1.R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，其特征在于采用R-4-羥基吡咯烷為原料，先經(jīng)過BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)，再將BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)取得的有機(jī)層與芐氯進(jìn)行芐基化反應(yīng)，最后將芐基化反應(yīng)生成物與三氟乙酸進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)制得R-4-芐氧吡咯烷。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，其特征在于所述BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)是在0 40°C溫度條件下進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，其特征在于所述BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)時(shí)間為10 36小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，其特征在于在所述BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)時(shí)使用四氫呋喃或二氯甲烷為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述R-4-節(jié)氧批咯燒的一種制備方法,其特征在于所述節(jié)基化反應(yīng)在50 100°C溫度條件下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或5所述R-4-節(jié)氧批咯燒的一種制備方法,其特征在于在所述節(jié)基化反應(yīng)中采用三乙基芐基氯化銨或四丁基溴化銨為相轉(zhuǎn)移催化劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，其特征在于在所述芐基化反應(yīng)中采用甲苯或四氫呋喃為溶劑。
全文摘要
R-4-芐氧吡咯烷的一種制備方法，涉及化學(xué)合成方法，特別是一種合成R-4-芐氧吡咯烷的新方法。本發(fā)明采用R-4-羥基吡咯烷為原料，依次經(jīng)過BOC酸酐保護(hù)反應(yīng)、芐基化反應(yīng)、脫保護(hù)反應(yīng)制得R-4-芐氧吡咯烷，本方法操作簡單，產(chǎn)率較高，成本低。
文檔編號C07D207/12GK102633704SQ20121008562
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月28日
發(fā)明者戴振亞, 李長思, 王永超, 袁飛鵬, 趙云德, 趙金會(huì) 申請人:揚(yáng)州天和藥業(yè)有限公司