專利名稱：一種異丁司特的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化合物合成，具體涉及一種異丁司特的制備方法。
背景技術(shù)：
2-甲基-l-[2-(l-甲基乙基)-吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基]_1_丙酮(異丁司特，通用藥名IBUDILAST)是抗過敏性平喘藥，可拈抗白三烯和血小板活化因子，促進(jìn)呼吸道粘液的分泌、呼吸道纖毛的功能，增強(qiáng)前列環(huán)素的作用，增加腦血流量，改善腦代謝。用于治療支氣管哮喘、腦血管栓塞后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥等。異丁司特的制備方法主要有以下兩種方法一(The Jourrtal of Organic Chemistry, 1968, 33, 3766 3770)合成路
線如下
權(quán)利要求
1.一種異丁司特的制備方法，其特征在于異丁司特的制備方法是按以下步驟完成的 一、首先將羥胺氧磺酸溶于溶劑中，然后在冰浴條件下逐滴加入2-甲基吡啶，2-甲基吡啶加完后升溫至50°C 90°C，并在溫度為50°C 90°C下反應(yīng)O. 5h lh，然后加入無機(jī)堿I，并在攪拌速度為100r/min 300r/min下攪拌至無氣泡產(chǎn)生,然后在轉(zhuǎn)速為45r/min 90r/min、溫度為40°C 60°C采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法旋蒸至恒重,得到的固體采用無水乙醇洗滌2 3次，匯合洗滌得到的濾液，并在溫度為-15°C -10°C下逐滴加入無機(jī)酸或者有機(jī)酸進(jìn)行酸化處理，酸化處理時(shí)間為O. 5h lh，最后過濾即得到I-氨基-2-甲基吡啶酸化物；步驟一中所述羥胺氧磺酸的質(zhì)量與溶劑的體積比例為Ig (2mL 15mL);步驟一中所述加入的2-甲基吡啶與羥胺氧磺酸的摩爾比為(I 3) : I ;步驟一中所述加入的無機(jī)堿I與羥胺氧磺酸的摩爾比為I : (I I. 5);步驟一中所述單次洗滌采用的無水乙醇與旋蒸得到的固體的質(zhì)量比為I : (I 3);步驟一中所述加入的無機(jī)酸與收集匯合洗滌得到的濾液的體積比為I : (7 10)，或者所述加入的有機(jī)酸與收集匯合洗滌得到的濾液的體積比為I (7 10); 二、首先將I-氨基-2-甲基吡啶酸化物和無機(jī)堿II分別加入到異丁酸酐中，然后在溫度為110°C 170°C下進(jìn)行加熱回流反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間為6h 12h，冷卻至室溫后過濾得到濾液，然后加入去離子水，并采用碳酸鉀將PH調(diào)節(jié)至10 12，然后依次經(jīng)過萃取、濃縮、減壓蒸餾和重結(jié)晶，即得到異丁司特；步驟二中所述加入的異丁酸酐與I-氨基-2-甲基吡啶酸化物的摩爾比為(5 10) : I ;步驟二中所述加入的無機(jī)堿II與I-氨基-2-甲基吡啶酸化物的摩爾比為I. 5 I ;步驟二中所述加入的去離子水與過濾得到濾液的體積比為(2 4) I。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟一中所述的溶劑選自去離子水、二氯甲烷、苯、甲苯和二甲苯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟一中所述的無機(jī)堿I為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟一中所述的無機(jī)酸為濃鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，所述的有機(jī)酸為草酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸或蘋果酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟二中所述的無機(jī)堿II選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟二中所述的萃取具體操作如下在室溫下采用萃取劑萃取加熱回流反應(yīng)6h 12h得到的產(chǎn)物，分離得到萃取相，然后采用去離子水洗滌萃取相至萃取相的pH = 7±0. I為止，且單次洗滌萃取相與去離子水的體積比為I : (2 4);所述的萃取劑與加熱回流反應(yīng)6h 12h得到的產(chǎn)物的體積比為(2 4) 1，且所述的萃取劑為乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或乙醚。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟二中所述的濃縮具體操作如下首先采用無水硫酸鈉將洗滌后的萃取相進(jìn)行干燥，然后進(jìn)行過濾，并將得到的濾液在轉(zhuǎn)速為45r/min 90r/min、溫度為40°C 60°C采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法旋蒸至物冷凝液產(chǎn)生為止，即得到濃縮后產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟二中所述的減壓蒸餾具體操作如下將濃縮后的殘余物進(jìn)行減壓蒸餾，收集bpllO 175°C /IkPa餾份。
9.根據(jù)權(quán)利要求6、7或8所述的一種異丁司特的制備方法，其特征在于步驟二中所述的重結(jié)晶具體操作如下首先將收集到的餾份冷卻至10°c 25°C，得到淡黃色固體，然后向淡黃色固體中加入正己烷，并升溫至50°C 68°C，在溫度為50°C 68°C保溫5min IOmin,然后冷卻至10°C 25°C,并在溫度為10°C 25°C下保溫O. 5h Ih,最后經(jīng)過濾即得到異丁司特；所述的淡黃色固體的質(zhì)量與正己烷的體積比為Ig (ImL 2mL)。
全文摘要
一種異丁司特的制備方法，它涉及一種醫(yī)藥化合物合成，具體涉及一種異丁司特的制備方法。本發(fā)明要解決現(xiàn)有制備的異丁司特方法存在操作困難或者收率低，導(dǎo)致無法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。方法一、制備的1-氨基-2-甲基吡啶酸化物；二、采用1-氨基-2-甲基吡啶酸化物制備的異丁司特。優(yōu)點(diǎn)一、后處理方便，收率為80％～95％，減少了工業(yè)化時(shí)使用溶劑的種類和使用數(shù)量；二、本發(fā)明中所使用的藥品及試劑價(jià)格低廉、易得，收率高、成本低，因此適合工業(yè)化放大生產(chǎn)；三、本發(fā)明終產(chǎn)品通過減壓蒸餾純化制得，產(chǎn)品純度達(dá)到99％以上。本發(fā)明主要用于制備異丁司特。
文檔編號C07D487/04GK102617579SQ201210085669
公開日2012年8月1日 申請日期2012年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月28日
發(fā)明者史成陽, 張華 , 李強(qiáng), 王陽, 苑蘭蘭, 遲帥, 魯國明 申請人:黑龍江大學(xué)