專利名稱：手性中間體(s,s)-3-氨基-n-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及ー種可用于制備抗丙肝藥Telaprevir的重要中間體(S，S)_3_氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法，具體來說，該方法以D-酒石酸作為拆分劑對3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺進行拆分，從而得到(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽。
背景技術(shù)：
1974年Golafield首先報告輸血后非甲非こ型肝炎，1989年美國科學家邁克爾·侯頓(Michael Houghton)和他的同事們利用ー種新的技術(shù)手段——分子生物學方法，終于找到了病毒的基因序列，克隆出了丙肝病毒，并命名本病及其病毒為丙型肝炎(Hepatitis C)和丙型肝炎病毒(HCV)。由于HCV基因組在結(jié)構(gòu)和表型特征上與人黃病毒和瘟病毒相類似，將其歸為黃病毒科HCV。Telaprevir為最新的HCV抑制劑，后者由Vertex公司開發(fā)，后授權(quán)給JNJ和Mitsubishi Tanabe Pharma, 2011年首次在美國、日本等國上市，目前在世界近20個國家和地區(qū)處于注冊階段。Telaprevir與聚こニ醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用，用于治療未經(jīng)干擾素為基礎的抗感染藥物治療的患者、或?qū)Υ祟愔委煼磻患训幕颊?。目前對慢性丙型肝炎病毒感染患者的標準治療是使?8周的聚こニ醇干擾素α和利巴韋林。不到50%的患者對這種療法產(chǎn)生應答。在3項3期臨床試驗評估了 Telaprevir的安全性和有效性。有大約2250例成人患者被納入研究，他們之前有的未經(jīng)治療，有的接受過治療。所有研究中，患者同時接受了標準治療藥物。在以前未經(jīng)治療的患者中，與單獨的標準治療相比，接受TeIapreVir治療的患者中有79%呈現(xiàn)持續(xù)性病毒學應答(即停止治療后24周，血液中不再檢出病毒感染)。所有研究、所有患者分組中，Telaprevir治療組產(chǎn)生持續(xù)性病毒學應答的患者比標準治療組高出20%-45%。研究表明，對于大多數(shù)患者，Telaprevir的治療時間可從48周縮短至24周。60%以前未經(jīng)治療的患者取得了早期應答，并接受了僅24周的治療(相比于標準治療的48周)。這些患者有90%達到了持續(xù)性病毒學應答。當患者結(jié)束治療后達到持續(xù)性病毒學應答，則表明丙型肝炎病毒感染已被治愈。持續(xù)性病毒學應答可減少肝硬化和肝病并發(fā)癥、降低肝癌(肝細胞癌)率、降低死亡率。日前，查到有如下方法對(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽進行制備。I、專利W02007109023 (2007年9月27日公開)中報道的(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙
基-2-羥基己酰胺的制備方法如下
該方法最大的缺點是必須使用易燃易爆的疊氮化物來開環(huán)，且反應條件較苛刻，從安全及實用的角度來看這是有問題的，并且需要額外的還原步驟來轉(zhuǎn)化成胺。大規(guī)模生產(chǎn)時對エ廠的EHS要求會很高。另外第一歩反應羧酸和環(huán)丙氨反應的收率也不太理想。CN 102659618 A書
明
說2/3頁
2、專利 TO2007109023 (2007 年 9 月 27 日公開)、TO2007109080 (2007 年 9 月 27 日公開)及W02007109023中均報道了(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺的另外一 種制備方法，如下
該方法均采用常規(guī)的L-酒石酸作為折分劑，可以得到合格的目標產(chǎn)品，但該工藝的缺 點就是析晶困難，且晶型不均勻，使工藝不穩(wěn)定，而且該工藝在析晶時，需要較低的溫度，能 耗較大，從而增加了工藝化的成本。因此，為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中所存在的難題，急需找到一條穩(wěn)定且低成本的工業(yè) 化方法來生產(chǎn)目標產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一條制備化合物(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰 胺或其鹽的方法，該方法能夠克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的工藝不穩(wěn)定且析晶困難等缺點，且非 常適合工業(yè)化生產(chǎn)。本文明的技術(shù)方案為一種式I所示的光學活性化合物(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙 基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法
式I
其特征在于
使用D-酒石酸作為拆分劑對式II所示化合物進行拆分，
式II
得到式I所示化合物或其鹽。在上述的制備方法中，其特征在于在使用D-酒石酸對式II所示化合物進行拆分 時，以水、醇及有機酸的混合液為反應體系，而水、醇及有機酸的混合液尤其以水、甲醇及乙 酸的混合液為最好的反應體系。另外，本發(fā)明還涉及了式III所示的D-酒石酸鹽化合物。
本發(fā)明的優(yōu)點在于
1、該工藝析晶容易且晶型非常均勻；
2、該工藝非常穩(wěn)定，適合連續(xù)生產(chǎn)；
3、析晶條件溫和，減少能耗；
4、收率高，成本低。
具體實施例
實施例1 :
在250ml的三口反應瓶中加入1. 5水和30g式II化合物，再加入23g的D-酒石酸和 90ml乙醇，攪拌下加入40ml乙酸并升溫回流反應2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌析晶， 過濾，濾餅用乙醇浸泡后過濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品22. 3g，EE 87. 2%，收率41%。實施例2
將實施例中得到的22. 3g粗品式III化合物加入到100ml乙醇和12ml水的混合液中， 攪拌升溫至60-65°C后保溫45分鐘，再降溫至20-25°C，析晶，過濾，母液保存待用，洗滌濾 餅，烘干后得到精品式III化合物17. 5g，EE 99. 8%，收率79%。對上述母液中的產(chǎn)品進行回收，得到2g精品式III化合物，EE 99. 9%。實施例3:
向1L的四口反應瓶中加入30g式III所示化合物，再加入490g三氯甲烷，控制溫度在 20-25°C攪拌45分鐘，過濾去掉固體，母液在-0. 09MaP壓力下40°C濃縮至干，得到式I所示 化合物粗品。將式I所示化合物粗品加入150g無水乙醇中，升溫至50_55°C攪拌1小時，再降溫 到20-25°C析晶,過濾,得到式I所示化合物精品。實施例4:
將實施例3中所得到的式I所示化合物粗品溶解到210g無水乙醇中，50-55°C攪拌1. 5 小時，降溫至20-30°C后加入llg鹽酸(31%精鹽酸)，在30-35°C攪拌45分鐘，在_0. 09MaP 壓力下，60 1濃縮至干，再用270g乙酸乙酯對其重結(jié)晶，烘干后得到18. 9g式IV所示白色 固體，EE 99. 6%,單雜小于0. 03%,收率95%。實施例5
在250ml的三口反應瓶中加入1.5水和30g式II化合物，再加入24g的D-酒石酸 和60ml乙醇，攪拌下加入60ml甲酸并升溫回流反應2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌析 晶，過濾，濾餅用乙醇浸泡后過濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品22g，EE 86. 8%，收率40%。實施例6:
將實施例中得到的22g粗品式III化合物加入到90ml甲醇和30ml水的混合液中，攪 拌升溫至70-75°C后保溫45分鐘，再降溫至20-25°C，析晶，過濾，母液保存待用，洗滌濾餅， 烘干后得到精品式III化合物17. lg，EE 99. 8%，收率78. 4%。對上述母液中的產(chǎn)品進行回收，得到1. 9g精品式III化合物，EE 99. 8%。實施例7
在250ml的三口反應瓶中加入1. 5水和30g式II化合物，再加入24g的D-酒石酸和 80ml異丙醇，攪拌下加入40ml乙二酸并升溫回流反應2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌 析晶，過濾，濾餅用異丙醇浸泡后過濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品20g， EE 86. 5%。實施例8
在250ml的三口反應瓶中加入1. 5水和30g式II化合物，再加入24g的D-酒石酸和 100ml叔丁醇，攪拌下加入80ml 丁酸并升溫回流反應2h左右，然后降溫至25_30°C攪拌析 晶，過濾，濾餅用叔丁醇浸泡后過濾，干燥恒重后得到白色固體的式III化合物粗品20. 6g， EE :87%。
權(quán)利要求
1.一種式I所示的光學活性化合物(S，S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法
2.權(quán)利要求I所示的制備方法，其特征在于在使用D-酒石酸對式II所示化合物進行拆分時，以水、醇及有機酸的混合液為反應體系； 所述的醇為C1-6的低烷基醇； 所述的有機酸為C1-6的低烷基酸。
3.權(quán)利要求2所示的制備方法，其特征在于在使用D-酒石酸對式II所示化合物進行拆分時，所用的醇為甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇等C1-6烷基醇。
4.權(quán)利要求2所示的制備方法，其特征在于在使用D-酒石酸對式II所示化合物進行拆分時，所用的有機酸為甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丁酸。
5.式III所示的D-酒石酸鹽化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可用于制備抗丙肝藥Telaprevir的重要中間體(S,S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽的制備方法，該方法以D-酒石酸作為拆分劑對3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺進行拆分，從而得到(S,S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺或其鹽。
文檔編號C07C237/06GK102659618SQ20121008710
公開日2012年9月12日 申請日期2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月29日
發(fā)明者彭磊, 洪武洲, 陳紅蛟 申請人:重慶博騰制藥科技股份有限公司