專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療癌癥的包含苯醌的安沙霉素類(lèi)似物的制作方法
用于治療癌癥的包含苯醌的安沙霉素類(lèi)似物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00480038652. 9號(hào)中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，國(guó)際申請(qǐng)日為2004年12月23日；國(guó)際公布號(hào)為WO 2005/063714，公布日為2005年7月14日。相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求享有下列的優(yōu)選權(quán)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/532，080，申請(qǐng)日為2003年12月23日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/540，142，申請(qǐng)日為2004年I月29日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/547，381，申請(qǐng)日為2004年2月23日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/561，718，申請(qǐng)日為2004年4月12日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/567，565，申請(qǐng)日為2004年5月3日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/606，283，申請(qǐng)日為2004年9月I日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/626，286，申請(qǐng)日為2004年11月9日；美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/632,858 ;申請(qǐng)日為2004年12月3日；其說(shuō)明書(shū)在此全部引入作為參考。
背景技術(shù)：
格爾德霉素是ー種大環(huán)內(nèi)酰胺，其是天然的包含苯醌的安沙霉素家族成員。格爾德霉素的分離、制備和多種應(yīng)用描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3，595，955中。與多數(shù)天然存在的該分子類(lèi)型成員一樣，格爾德霉素通常作為Streptomyces hygroscopicus var. geldanus var.nova strain 的發(fā)酵產(chǎn)物生成(Journal of Antibiotics Vol. 23, Page 442(1970))。已鑒定或合成了其它格爾德霉素的類(lèi)似物和衍生物，它們作為抗腫瘤藥的應(yīng)用描述于美國(guó)專(zhuān)利號(hào) 4，261，989 和 5，387，584 以及公開(kāi)的 PCT 申請(qǐng) WO 00/03737 和 WO 03/072794 中。已詳細(xì)考察的該家族中的ー個(gè)成員是17-烯丙基氨基-17-脫甲氧基格爾德霉素("17-AAG")。格爾德霉素及其衍生物已表明連接于HSP90并拮抗該蛋白活性。HSP90是高度豐富的蛋白，其對(duì)于細(xì)胞活力是必不可少的且顯示了雙重伴隨功倉(cāng)^: (dual chaperone functions) (J. Cell Biol. (2001) 154 267-273> Trends Biochem.Sci. (1999)24 :136-141) 0其通過(guò)在由多種環(huán)境應(yīng)カ如熱激改變它們的天然構(gòu)象后與多種蛋白相互作用，在細(xì)胞應(yīng)激中起關(guān)鍵作用，確保了足夠的蛋白重疊并預(yù)防非特異性集合(Pharmacological Rev. (1998)50:493-513)。此外，近來(lái)結(jié)果表明HSP90還可對(duì)減緩?fù)蛔冇绊懫鹱饔?，推測(cè)是通過(guò)校正變異體蛋白質(zhì)的不合適折疊(Nature (1998) 396 :336-342)。此外，HSP90還在正常生理?xiàng)l件下起重要調(diào)節(jié)作用，決定著大量特異客戶(hù)蛋白(clientprotein)的構(gòu)象穩(wěn)定性和突變，其中已知約40種(參見(jiàn)，Expert. Opin. Biol Ther.(2002)2(1) :3-24)。這可亞分為三組留類(lèi)激素受體、絲氨酸/蘇氨酸或酪氨酸激酶和表面上不相關(guān)蛋白的集合，包括P53突變體和端粒末端轉(zhuǎn)移酶hTERT的催化亞單位。所有這些 蛋白在細(xì)胞生理和生化過(guò)程中起調(diào)節(jié)作用。目前在大量生物演化關(guān)系中研究了 HSP90拮抗劑，其中通過(guò)抑制HSP90活性的一個(gè)或多個(gè)方面可獲得對(duì)于某ー病情或紊亂的療效。盡管主要聚焦于増殖性紊亂比如癌癥，但其它病情正表現(xiàn)出使用HSP90拮抗劑的治療水平。例如，美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2003/0216369公開(kāi)了 HSP90抑制劑用于治療病毒紊亂。HSP90抑制劑還牽涉許多其它應(yīng)用，包括用作抗炎藥、治療自身免疫藥、治療中風(fēng)、局部缺血、心臟紊亂藥以及適用于促進(jìn)神經(jīng)再生藥(例如參見(jiàn)，WO 02/09696 (PCT/US01/23640) ；W0 99/51223 (PCT/US99/07242);美國(guó)專(zhuān)利6，210，974B1 ;以及美國(guó)專(zhuān)利6，174,875)。文獻(xiàn)報(bào)道了包括但不限于硬皮病、多肌炎、全身性狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性間質(zhì)性肝炎、瘢痕瘤生成、間質(zhì)性腎炎和肺纖維化的成纖維(fibrogenetic)紊亂可以使用 HSP90 抑制劑治療。(Strehlow, WO 02/02123 ；PCT/US01/20578)。格爾德霉素的納摩爾效カ和殺死腫瘤細(xì)胞的表觀選擇性以及所發(fā)現(xiàn)的其在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)的主要靶點(diǎn)是HSP90，激發(fā)了開(kāi)發(fā)其為抗腫瘤藥的興趣。但是，這些分子的極低水溶性以及給予格爾德霉素的相關(guān)肝毒性導(dǎo)致難以開(kāi)發(fā)供治療應(yīng)用的可批準(zhǔn)藥物。特別地，格爾德霉素水溶性較差，使其難于以治療有效劑量輸送。最近，注意力集中于格爾德霉素的17-氨基衍生物，特別是17-AAG，其表明在維持HSP90結(jié)合活性的同時(shí)降低了肝毒性。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4，261，989、5，387，584和5，932，566。類(lèi)似于格爾德霉素，17-AAG的水溶性非常有限。這ー性質(zhì)導(dǎo)致需要使用增溶載 體，例如卵磷脂與 DMS0，或Cremophore (BASF Aktiengesellschaft)(ー種聚こ氧化蓖麻油)；這些載體的存在導(dǎo)致某些患者體內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)。因此，仍需要開(kāi)發(fā)溶解度更好的包含苯醌的安沙霉素類(lèi)似物以及產(chǎn)生它們的具體方法和一般方法，特別是格爾德霉素及其類(lèi)似物，比如17-AAG。發(fā)明簡(jiǎn)介本發(fā)明提供了包含苯醌的安沙霉素的還原形式，其分離形式和藥物制劑中的鹽，使用它們治療或調(diào)節(jié)與過(guò)度増殖相關(guān)的疾病比如癌癥的方法。一般地，本發(fā)明提供了包含苯醌的安沙霉素的可溶、穩(wěn)定的藥物形式。本發(fā)明提供了含苯醌的安沙霉素的還原類(lèi)似物，比如分離形式和藥物制劑中的格爾德霉素17-氨基類(lèi)似物，其中苯醌被還原為氫醌并被俘獲為空氣穩(wěn)定的分離形式，比如HCl或H2SO4鹽?？晒┻x擇地，該氫醌可被俘獲為氨基酸比如甘氨酸的共鹽。這些類(lèi)似物具有顯著的水溶性(溶解性較非還原形式高1-3個(gè)數(shù)量級(jí)，例如17-AAG為35 μ g/mL,而17-AAG氫醌為l_3mg/mL，17-AAG氫醌衍生物的鹽為> 200mg/mL)和穩(wěn)定性；它們可以分離并可配制用于人類(lèi)給藥而無(wú)與安沙霉素的非還原母體形式以及其它制劑的配制、儲(chǔ)存和不穩(wěn)定性相關(guān)的問(wèn)題。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了純凈分離的式I化合物
權(quán)利要求
1.包含如式3所示的化合物的藥物組合物
2.包含如式15所示的化合物的藥物組合物
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是多西他賽、紫杉醇、甲磺酸伊馬替尼、吉西他濱、硼替佐米、順鉬、卡鉬或5-氟尿嘧啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是多西他賽或紫杉醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是多西他賽。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是紫杉醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是甲磺酸伊馬替尼。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2的藥物組合物，其中該抗腫瘤劑是硼替佐米。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用以治療哺乳動(dòng)物癌癥，其中所述癌癥選自乳腺癌、多發(fā)性骨髄瘤、前列腺癌癥、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、腎細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、胰腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、結(jié)腸癌、大腦癌癥、腎癌癥、頭部和頸部癌癥、膀胱癌、甲狀腺癌、卵巣癌癥、子宮頸癌癥或骨髓發(fā)育異常綜合征。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述癌癥是結(jié)腸癌。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述癌癥是多發(fā)性骨髄瘤。
全文摘要
本發(fā)明提供了包含苯醌的安沙霉素類(lèi)似物以及其用于治療或調(diào)節(jié)與過(guò)度增殖相關(guān)紊亂比如癌癥的應(yīng)用(式(I)和(IV))。本發(fā)明提供了包含苯醌的安沙霉素類(lèi)似物，其中苯醌被還原為氫醌并通過(guò)與適宜的酸反應(yīng)而被俘獲，優(yōu)選增加所得(17)-銨氫醌安沙霉素類(lèi)似物的水溶性和空氣穩(wěn)定性的酸。
文檔編號(hào)C07D498/08GK102643233SQ20121009300
公開(kāi)日2012年8月22日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者A·T·喬治斯埃文格利諾斯, J·L·賴(lài)特, J·R·波特, J·亞當(dāng)斯, L·格雷尼爾, R·H·樸, Y·高 申請(qǐng)人:無(wú)限發(fā)現(xiàn)公司