專利名稱：一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
鹽酸美西律，英文名Mexiletine Hydrochloride,俗稱慢心律，化學名:1-(2, 6-二甲基苯氧基)-2-丙胺鹽酸鹽(CAS No :5370-01-4)，分子式CnH17N0 HCl，分子量: 215. 72，結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于以2，6-二甲基苯酚為原料，在催化量的三乙胺作用下，與環(huán)氧丙烷反應(yīng)羥丙基化得I-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇，用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M行磺?；野纷骺`酸劑，得I- (2,6- 二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或 I- (2,6- 二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯，再用氨取代生成I- (2，6- 二甲基苯氧基)異丙胺，與鹽酸成鹽得鹽酸美西律。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于包括下列步驟第一步將質(zhì)量比為I : (0.47 0.72) (0.04 0.08)的2，6-二甲基苯酚、環(huán)氧丙烷與三乙胺混合，溶解于相當于2，6_ 二甲基苯酚質(zhì)量體積比(Kg/L)2 5倍的醇溶劑a 中，將上述混合液于60 100°C下加熱反應(yīng)2 6小時，然后減壓蒸餾分出醇，三乙胺以及產(chǎn)物I-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇；第二步當磺酰化試劑為甲磺酸氯時，先將甲磺酸氯與上述I- (2,6- 二甲基苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比(Kg/L)為3 5倍的有機溶劑b中，冷卻至0°C，在0 35°C下，再滴加三乙胺；或者先將三乙胺與上述I-(2， 6-二甲基苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比 (Kg/L)為3 5倍的有機溶劑b中，冷卻至0°C，在0 35°C下，再滴加甲磺酸氯;所述1_(2， 6-二甲基苯氧基)異丙醇、甲磺酸氯與三乙胺的質(zhì)量比為I : (0.63 0.95) (0.56 .0.84)，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30 60分鐘，過濾，有機溶劑b洗滌濾餅，合并濾液和洗滌液得到有機相，再用水洗滌有機相，干燥，蒸除溶劑得無色透明液體I-(2，6-二甲基苯氧基) 異丙基甲磺酸酯；當磺?；噭閷妆交撬崧葧r，先將對甲苯磺酸氯與上述1-(2，6_ 二甲基苯氧基) 異丙醇混合，溶解于相當于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比(Kg/L)為3 5倍的有機溶劑b中，冷卻至0°C，在0 35°C下，再滴加三乙胺；或者先將三乙胺與上述I-(2， 6-二甲基苯氧基)異丙醇混合，溶解于相當于1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙醇質(zhì)量體積比 (Kg/L)為3 5倍的有機溶劑b中，冷卻至0°C，在0 35°C下，再分批加入對甲苯磺酸氯；所述1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙醇、對甲苯磺酰氯與三乙胺的質(zhì)量比為I : (I. 06 .1.59) (0. 56 0. 84)，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌30 60分鐘，過濾，有機溶劑b洗滌濾餅， 合并濾液和洗滌液得到有機相，再用水洗滌有機相，干燥，蒸除溶劑得白色針狀晶體1_(2， 6- 二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯；第三步將上述I- (2,6- 二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或I- (2,6- 二甲基苯氧基) 異丙基對甲苯磺酸酯與液氨混合，所述1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯與液氨的質(zhì)量比為I : (0.33 I)或1-(2，6_ 二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯與液氨的質(zhì)量比為I : (0.25 0.77);溶于相當于1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2， 6-二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為2 5倍的溶劑c中，于密閉反應(yīng)釜中80 120°C反應(yīng)8 10小時，反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑C，剩余物溶于相當于1-(2， 6- 二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或I-(2,6- 二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為3 5倍的溶劑d，用與l-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1_(2， 6- 二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯質(zhì)量體積比(Kg/L)為I : (3. 8 5. 8)的堿溶液洗滌，有機層干燥，通過氯化氫氣體或滴加濃鹽酸，蒸去溶劑d，得白色固體即鹽酸美西律粗品;第四步結(jié)晶工藝，將上述鹽酸美西律粗品加熱溶于其質(zhì)量體積比(Kg/L)為I : (I 3)的醇溶劑e中，加入活性碳脫色，加入與醇溶劑e體積比為I : (5 10)的無水有機溶劑f，析出白色結(jié)晶，過濾，用無水有機溶劑f洗滌，干燥，得鹽酸美西律。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第一步中，醇溶劑a為甲醇、乙醇或異丙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第二步中，有機溶劑b為甲苯或二氯甲烷，當有機溶劑b為甲苯時，采用干燥方法為甲苯共沸帶出水分； 當有機溶劑b為二氯甲烷時，采用干燥方法為用無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第三步中，溶劑c為四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇或質(zhì)量濃度為40%氨水。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種制備鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第三步中，有機溶劑d為甲苯、乙酸乙酯或乙醚，當有機溶劑d為甲苯時，采用干燥方法為甲苯共沸帶出水分；當有機溶劑d為乙酸乙酯或乙醚，采用干燥方法為無水硫酸鎂或無水硫酸鈉干燥。
7.根據(jù)權(quán)利要求2、5或6所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第三步中，堿溶液為質(zhì)量濃度為4 12%氫氧化鈉、5. 6 16. 8%氫氧化鉀或40%氨水。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第四步中，醇溶劑e為甲醇或乙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或8所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第四步中， 有機溶劑f為乙醚或乙酸乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，其特征在于所述第四步中，干燥方法為甲苯共沸帶出水分或無水硫酸鈉、無水硫酸鎂干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種鹽酸美西律的生產(chǎn)方法，包括以下步驟以2，6-二甲基苯酚為原料，在催化量的三乙胺作用下，與環(huán)氧丙烷反應(yīng)羥丙基化得1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙醇，用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ冗M行磺?；?，三乙胺作縛酸劑，得1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基甲磺酸酯或1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙基對甲苯磺酸酯，再用氨取代生成1-(2，6-二甲基苯氧基)異丙胺，與鹽酸成鹽得鹽酸美西律。本工藝反應(yīng)操作簡單、原料易得、中間產(chǎn)物無需純化、后處理容易、產(chǎn)率高、對環(huán)境友好，得到的產(chǎn)品純度可達99.5％以上，得率在45％以上。
文檔編號C07C213/02GK102603543SQ20121010151
公開日2012年7月25日 申請日期2012年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月9日
發(fā)明者余加進, 蘭小兵, 唐星, 胡文輝 申請人:佛山普正醫(yī)藥科技有限公司