專利名稱：一種制備羅莫肽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備羅莫肽的方法，應(yīng)用本方法制備羅莫肽操作簡便，原料易得，所得產(chǎn)物純度高，便于純化，收率較高，生產(chǎn)成本較低，適于大量生產(chǎn)。
背景技術(shù)：
羅莫肽(romurt i de)，化學(xué)名為N2- (N-乙酰胞壁酰-L-丙氨酰_D_異谷氨酰胺)-N6_ 硬脂酸-L-賴氨酸(N2-[N2-[N-(N-acetylmuramoyl)-L-alanyl]-D-a glutaminyl]-N6-(l-oxooctadecyl) -L-Lysine)，又稱為 DJ-7041，MDP-LYS-L18, Muroctasin, Nopia, CA登記號為[78113-36-7]，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性羅莫肽的制備方法，包括以下步驟以保護(hù)R1-D-Iso-Gln-(OR2)為原料，脫去Rl后與RfL-丙氛酸在Hobt/DCC存在下縮合生成R3-L-Ala_D_iSO-Gln-(OR2),后者脫去R2保護(hù)基得到ニ肽R3-L-Ala-D-iS0-Gln-(OH)；以保護(hù)賴氨酸為原料，與硬脂酸在DCC，Hobt/DCC,或者亞硫酰氯存在下縮合生成CH3 (CH2) 16C0-Lys (R4) -OR5 ニ肽片段，脫去R4后得CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 ;R3-L-Ala-D-iso_Gln-(OH)與 CH3(CH2)16CO-Lys-OR5 在 Hobt/DCC 存在下縮合生成四肽 R3-L-Ala-D-iS0-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (III)，脫去保護(hù)基 R3 得L-Ala-D-iS0-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3), L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3)與保護(hù)胞壁酸縮合生成 BI，B4，6-NAcMur-Ala-D-iSO-Glu-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3)，脫去保護(hù)基生成羅莫妝，其中 R1 選自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc,Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, T cc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ;R2 選自 Dpm, Mob,Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me, Ph, Pic, Pnc ；R3 與 R1 相同或不同，選自 Fmoc, Adoc,Aoc, Z, BOC, Trt, Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc,Msc，F(xiàn)or, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R4 與 R1' R3 相同或不同，選自 Fmoc, Adoc, Aoc, Z, BOC, Trt,Bpoc, Ddz, Ibc, Dpp, Mz, Doc, Dpc, 2Cz, 4Cz, 4Nz, Paz, Dobz, Inc, Iec, Tcc, Msc, For, Tfa, Pht, Tos, Nps ；R5 與 R2 相同或不同，選自 Dpm, Mob, Pmb, Tmb, Bzl, Nb, Tms, But, Ptm, Am, Me,Ph, Pic, Pnco
2.根據(jù)權(quán)利要求I的制備方法，其采用酸、堿或氫化脫保護(hù)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中的所述的酸為HCl/三氟こ醇，2-50%T FA的CH2Cl2或稀醋酸溶液，HBr/こ酸溶液，BTFA，CF3S03H，F(xiàn)S03H，HF，HC1 ニ氧六環(huán)溶液，冷的三氟こ酸或稀的甲磺酸；堿為水合肼、六氫吡啶、氨基鈉、甲基嗎啉或ニこ胺；氫化條件為H2/Pd-C、PdO或Pd(OH)，Zn于稀醋酸中。
4.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，包括以下步驟 a)以R1-D-Iso-Gln(OR2) 2為原料,用酸或喊脫去保護(hù)基而后得D-iso_Gln (OR2) (I)； b)(I)與 R3-L-丙氛酸在 Hobt/DCC 存在下縮合生成 R3-L-Ala-D-iso-Gln-OR2 (II)； c)(II)在Pd/C催化下進(jìn)行氫化或鋅-こ酸進(jìn)行反應(yīng)，脫去保護(hù)基R2，得到R3_L_Ala_D_iSo-Gln-OH(III)； d)以L-Lys(R4) -OR5為原料，與硬脂酸在DCC或Hobt/DCC存在下縮合生成CH3(CH2)16CO-Lys(R4)-OR5(IV)； e)CH3 (CH2)16CO-Lys (R4)-OR5 (IV)在酸或堿溶液中脫去R4,得到CH2(CH2)16CO-Lys-OR5(V)； f)中間體R3-L-Ala-D-iso-Gln-(OH) (III)在 Hobt/DCC 存在下，與CH3 (CH2) 16C0-Lys- (R4) -OR5 (V)進(jìn)行縮合生成 R3-L-Ala-D_i so-Gln-〔 Lys (OR5) -CO (CH2) 16CH3〕(VI)； g)R3-L-Ala-D-Iso-Gln-(Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VI)用酸或堿溶液脫去保護(hù)基得L-Ala-D-iso-Gln- (Lys(OR5)-CO(CH2)16CH3) (VII)； h)中間體L-Ala-D-iso-Gln-L- (Lys(OR5) -CO(CH2)16CH3) (VII)與胞壁酸在 Hobt/DCC存在下進(jìn)行縮合，生成保護(hù)羅莫肽(VIII)； i)Bl,B4,6-NAcMur-Ala-D-iSO-Glu-〔Lys (0R5)-CO(CH2) 16CH3〕在 Pd/C 催化下進(jìn)行氫化或Zn/こ酸存在下脫去保護(hù)基生成羅莫肽；
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟a)的反應(yīng)中所使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲烷，ニ氧六環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟b)反應(yīng)中使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲烷溶剤。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟c)反應(yīng)中使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲烷，こ酸，甲醇，こ醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中 步驟d)的反應(yīng)中使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟e)的反應(yīng)中使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲燒，ニ氧六環(huán)溶剤。
10.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟f)的反應(yīng)中反應(yīng)溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N, N- ニこ基こ酸胺,ニ甲亞諷,ニ氯甲燒，DMF, ニ氯甲燒，四氫呋喃。
11.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟g)反應(yīng)中使用的溶劑選自N，N-ニ甲基甲酰胺，N，N-ニこ基こ酰胺，ニ甲亞砜，ニ氯甲燒，ニ氧六環(huán)溶剤。
12.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟h)反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑選自DMF，ニ氯甲烷，四氫呋喃。
13.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中步驟i)中催化劑為RanyNi或Pd/C或鈀黑或Pd(OH)2,反應(yīng)溶劑為こ酸和/或甲醇，DMF。
14.根據(jù)以上任ー權(quán)利要求的制備方法，其合成路線如下
15.制備羅莫肽的中間體化合物，選自以下結(jié)構(gòu)
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，具有以下結(jié)構(gòu)
17.制備權(quán)利要求15或16所述的中間體化合物的方法，包括以下步驟
全文摘要
本發(fā)明涉及一種全液相片段縮合制備羅莫肽的方法，應(yīng)用本方法制備羅莫肽操作簡便，原料易得，所得產(chǎn)物純度高，便于純化，收率較高，生產(chǎn)成本較低，適于大量生產(chǎn)。本發(fā)明還提供了一系列新的中間體化合物，這些中間體化合物均是采用本發(fā)明的制備方法過程中制備得到的。
文檔編號C07K5/083GK102731628SQ201210109448
公開日2012年10月17日 申請日期2012年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月14日
發(fā)明者李必海, 溫守明, 高澤軍 申請人:北京市豐碩維康技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司