專利名稱：一種胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種具有抗腫瘤活性的胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
正常情況下，細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)到增殖狀態(tài)需要獲得生長信號。這些生長信號通過特定的信號分子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合轉(zhuǎn)入細(xì)胞。EGF是其中最重要的生長信號分子之一。EGF受體是廣泛分布于人體各組織細(xì)胞上的多功能跨膜糖蛋白，屬于ErbB家族成員之一，這個家族共有四個成員，分別為 EGFR(HERl/erbB-l)，HER2 (erbB-2/neu)，HER3 (erbB-3)，HER4 (erbB-4)。它們均為單一多肽鏈，相對分子質(zhì)量約I. 7 X IO5 I. 85 X IO5,分別由位于不同染色體上的基因所編碼。在多種人類腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常出現(xiàn)EGFR和HER2兩種受體過表達(dá)現(xiàn)象，這種過表達(dá)現(xiàn)象與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程有著密切關(guān)系。正常細(xì)胞增殖有著高度精密的調(diào)控機(jī)制。細(xì)胞的有絲分裂受到生長因子信號的嚴(yán)格調(diào)節(jié)，生長因子與其受體的數(shù)量均受到嚴(yán)格的調(diào)控，以維持生物體的自平衡。腫瘤細(xì)胞的增殖調(diào)控存在缺陷。具體表現(xiàn)在自給自足的生長信號和對生長抑制信號不敏感使腫瘤細(xì)胞無限增殖；細(xì)胞生長抑制機(jī)制紊亂使腫瘤細(xì)胞逃避凋亡。ErbB激酶介導(dǎo)的細(xì)胞生長因子信號異常與這些過程都有著密切的關(guān)系。在多種腫瘤細(xì)胞中存在ErbB受體的過表達(dá)，這種過表達(dá)使腫瘤細(xì)胞對在正常情況下不能啟動增殖的低濃度生長因子高度敏感，ErbB激酶的持續(xù)激活引起腫瘤細(xì)胞的無限增殖。激酶介導(dǎo)的信號通過PI3K-PKB信號通路能夠阻止BAD蛋白與調(diào)亡蛋白的結(jié)合從而抑制細(xì)胞調(diào)亡。腫瘤臨床研究中發(fā)現(xiàn)，已知70%的惡性腫瘤都會出現(xiàn)一種或幾種ErbB受體的過表達(dá)現(xiàn)象。在乳腺癌、膀胱癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)EGFR的表達(dá)量超過正常細(xì)胞水平的100倍；在乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等多種腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HER2的擴(kuò)增或過表達(dá)現(xiàn)象。這種過表達(dá)的現(xiàn)象通常預(yù)示腫瘤患者預(yù)后不良，表現(xiàn)為生存期短、腫瘤易復(fù)發(fā)、易發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移等，并對化療或激素治療不敏感。由于ErbB酪氨酸激酶介導(dǎo)的細(xì)胞生長信號在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著非常重要的作用，阻斷ErbB細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)可以達(dá)到抑制腫瘤的目的。阻斷ErbB受體信號通路的方法主要有四種1.用ErbB受體單克隆抗體(Monoclonal antibodies,MAbs)競爭性結(jié)合于受體的胞外配體結(jié)合區(qū)，阻礙內(nèi)源性配體(如EGF等)與受體的結(jié)合，從而阻斷細(xì)胞增殖信號發(fā)生；2.用小分子ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs),與ATP競爭性結(jié)合于ErbB受體酪氨酸激酶的ATP結(jié)合區(qū)，抑制激酶的催化活性，從而阻斷細(xì)胞增殖信號的傳導(dǎo)；3.用免疫毒素軛合物，通過靶向ErbB受體傳遞毒物，殺傷腫瘤細(xì)胞；4.抑制適配蛋白，阻止下游信號傳導(dǎo)。[13]前兩種方法是最具有臨床開發(fā)前景的策略，也是目前研究最多，最廣泛采用的方法，其中小分子抑制劑由于穩(wěn)定性好，制備和使用方便而備受青睞。 在腦瘤、乳腺癌、口腔癌等多種腫瘤細(xì)胞中經(jīng)常同時出現(xiàn)EGFR和HER2等ErbB受體的過表達(dá)。由于HER2胞外結(jié)構(gòu)特殊，使它成為ErbB家族其他異源二聚的優(yōu)先選擇。含有HER2的異源二聚體往往具有較高的配體親和力和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)活性，而且解離速度較慢，從而延長下游信號通路的活化時間。整體說來，HER2被普遍認(rèn)為是整個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的主要參與者，HER2的異源二聚體在介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、遷移等信號傳遞中起著主要作用。臨床表現(xiàn)為EGFR和HER2兩種受體共表達(dá)的腫瘤惡性程度比任何單一受體過表達(dá)要高。發(fā)展靶向性EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑具有以下優(yōu)勢1.同時抑制EGFR和HER2兩種酪氨酸激酶，更易于克服在使用單一酪氨酸激酶抑制劑時EGFR家族其他成員上調(diào)引起的細(xì)胞生長信號冗余從而產(chǎn)生的抗藥性；2.由于EGFR和HER2異源二聚體活 性最高，EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑對更多數(shù)的癌癥患者有效。3.與單一抑制劑相比，雙重抑制劑對腫瘤細(xì)胞抑制效果具有疊加效應(yīng)。大量的體外和體內(nèi)試驗(yàn)也表明，對EGFR和HER2酪氨酸激酶雙重抑制的抗癌效果大于對單一受體的抑制。另外與同時使用兩個分別作用于單一靶點(diǎn)的藥物相比，作用于兩個靶點(diǎn)的藥物患者使用起來比較方便，還可以避免藥物與藥物的相互作用。綜上所述，開發(fā)靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶的雙重抑制劑是理性的選擇。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一個目的是提供下述結(jié)構(gòu)通式I所述的一類全新的胺基喹唑啉類化合物。本發(fā)明提供通式I所示的一類化合物
RΛ
\Ar
/^1HN
ΝνΝΧ >
I其中R為取代的環(huán)狀或者鏈狀烷基及不飽和烷基，含有氧、氮、硫、羰基、胺基、酰胺、磺胺基團(tuán)環(huán)狀或者鏈狀烷基；Ar-NH為芳香胺基；優(yōu)選的，上述結(jié)構(gòu)通式I中所述R包括下列通式(I a)或通式(I b)或通式(I c)所示基團(tuán)通式(I a)基團(tuán)如下所示
R1
)~\ >-X N」
Yu
r2( I a)其中，X選自以下之一 -ο-、-CO-、-CR10R1「、-NR10-、-CNOR1-、-S-、-S(O2)-、-CH(NR10Rn) -;
R1, R2可以單獨(dú)或分別為氫、C1-6的直鏈或支鏈烷基、Cl_6的直鏈或支鏈烯基、C1-6的直鏈或支鏈炔基、C1-6羥基取代的直鏈或支鏈烷基、C1-6烷氧羰基、肟基或烷基肟基。R1(l、Rn可以單獨(dú)或分別為氫、C1-6的飽和以及不飽和烷基和雜原子取代的烷基。通式(I b)基團(tuán)如下所示
權(quán)利要求
1.一種胺基喹唑啉衍生物，其特征在于分子結(jié)構(gòu)通式I如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物，其特征在于所述R包括下列通式(Ia)或通式(I b)或通式(I c)所示基團(tuán) 通式(I a)基團(tuán)如下所示
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物，其特征在于所述R包括下表所示基團(tuán)
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物，其特征在于所述Ar-NH包括下列通式(Id)或通式(I e)或通式(I f)所示基團(tuán) 通式(I d)基團(tuán)如下所示
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物，其特征在于所述Ar-NH包括下表所示基團(tuán)
6.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物，其特征在于化合物L(fēng)N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物2·Ν-(3-氯-4-(4-氟芐氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物3. N- (3-氯-4- (2,4- 二氟節(jié)氧基)苯基)-6- (5- ((2-(甲諷基)乙胺基)-亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物4. N-(3-氯-4-(3-溴芐氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物5. N- (3-氯-4- (3-三氟甲基芐氧基)苯基)-6- (5- ((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物6. N-(3-氯-4-(4-叔丁基芐氧基)苯基)-6-(5-((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)一1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物7.Ν-(1-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4_四氫喹啉_6_基)-6-(4-((2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)--1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物8. N-(I-(3-氟芐氧基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4- ((2-(甲砜基)乙胺基)_亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物9. 4- (3-氟芐基)-N- (6- (4- ((2-甲砜乙胺基)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)喹唑啉-4-基)3，4- 二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-7-胺； 化合物10. 3-苯基-N-(6-(4-((2-甲砜乙胺基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)喹唑啉-4-基)3，4- 二氫-2H-苯并[b] [1,4]噁嗪-7-胺； 化合物11·Ν-(1-(3-氟芐基)-1Η-吲哚-5-基)-6-(4-((2_甲砜基)乙胺基)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物12. N-(I-芐基-IH-吲哚-5-基)-6- (4- ((2-甲砜基)乙胺基)亞甲基)-IH-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物13. N-(I-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6- (4- ((2-甲砜基)乙胺基)亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物14.2-(4_甲氧基芐基)-N-(6-(4-((2-甲砜基)乙胺基)亞甲基)_1Η_1，2，3-三唑-I-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺； 化合物15. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (N-乙?；?(2-(甲砜基)乙胺基)-亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物16. N- (3-氣-4- (3-氣節(jié)氧基)苯基)-6- (4- (3-(甲諷基)丙基)-1H-1, 2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物17. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- ((3-(甲砜基)丙酰胺基)-N-亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物 18. N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(N-Boc-N-亞甲基))-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物19. N-(3-氣-4-(3-氣節(jié)氧基)苯基)-6-(4-((3-輕丙基))-1H-1, 2, 3- 二唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物20. N- (3-氯-4- (3-三氟甲基芐氧基)苯基)-6- (4- ((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物21.N-(3-氯-4-(3-三氟甲基芐氧基)苯基)-6-(4-((吡咯啉-I-基)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物22. N-(3-氯-4-(3-氟節(jié)氧基)苯基)-6-(4-(異丁胺基)甲基)-1H-1, 2, 3-二唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物23. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4-(丙烯酰胺-N-甲基))-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物24.N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(胺甲基))-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物25.N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(N，N- 二羥乙基)-N-亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物26. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (N，N- 二- (2-甲氧基乙基))-N-亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉；化合物27. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (二正丁基胺)-N-亞甲基)-1H-1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物28. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (二正丙基胺)-N-亞甲基)-1H-1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物29. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- ( 二乙基胺)-N-亞甲基)-1H-1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物30. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (二甲基胺)-N-亞甲基)-IH-1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物31. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4-(吡咯啉)-N-亞甲基)-IH-1，2，·3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物32. N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(哌啶)-N-亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物33. N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4_嗎啡啉甲基-)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物34. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (((2S，6R) -2,6- 二甲基嗎啡啉)甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物35.N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-((4_甲基哌嗪-I基-)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物36^-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(4_甲基肟基哌啶基)亞甲)-1!1-1，2，3-三唑-1-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物37. N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(4-肟基哌啶基)亞甲基)_1Η_1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物38. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (4-羥基哌啶)-N-亞甲基)-1Η-1，·2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物39.⑶-N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (3-羥基哌啶)-N-亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物40. N-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯基)-6-(4-(4-(N，N- 二甲基胺基哌啶))-Ν_亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4_胺基喹唑啉； 化合物41. N- (3-氯-4- (3-氟芐氧基)苯基)-6- (4- (2-砜基-5-氮二環(huán)[2. 2. I]庚烷-5-Ν-亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物42·Ν-(2-(3-氟芐基)-1，2，3，4_四氫異喹啉_6_基)-6-(4-(3-(甲砜基)丙基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物43. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4- (2，2 ’ - 二甲氧基乙基胺基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物44. N-(I-(3-溴芐基)-IH-吲哚-5基)-6- (4- (4-甲基哌嗪-I-基)-甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物45. N-(I-(3-氟芐基)-IH-吲哚-5基)-6-(4-嗎啡啉甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物46. N- (I- (3-氟芐基)-IH-吲哚-5-基)-6- (4- ((4-甲基哌嗪-I基-)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物 47. N-(I-(3-氟芐基)-IH-吲哚-5-基)-6-(4-(((2S，6R) _2，6- 二甲基嗎啡啉)亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4_胺基喹唑啉； 化合物48. N-(I-(3-氟芐基)-IH-吲哚-5-基)-6- (4- (N-2-炔丙基二乙醇胺基)亞甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物49.^(1-(3-氟芐基)-1!1-吲哚-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物50. N-(I-芐基-IH-吲哚-5-基)-6-(4_嗎啡啉甲基)-1Η_1，2，3_三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物51. N-(I-芐基-IH-吲哚-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-1Η_1，·2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物52.Ν-(1-芐基-IH-吲哚-5-基)-6-(4-(Ν-2-炔丙基二乙醇胺基)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物53. N-(I-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4_嗎啡啉甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物54. N-(l-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物55. N-(l-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(N，N-二乙醇胺基)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物56. N-(I-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(((25，61 )-2，6-二甲基嗎啡啉)亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)-4_胺基喹唑啉； 化合物57. N-(I-芐基-IH-苯并[d]咪唑-5-基)-6-(4-(甲基肟基哌啶基)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物58. N-(I，2，3，4-四氫喹啉-6-yl)-6-(4-(嗎啡啉甲基)-1Η_1，2，3_三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物59. 4-(3-氟芐基)-N-(6-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)-1Η_1，2，3_三唑-I-基)喹唑啉-4-基)3，4- 二氫-2Η-苯并[b] [1,4]噁嗪-7-胺； 化合物60.Ν-(1-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4_四氫喹啉_6_基)_6_(4_嗎啡啉甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物61.Ν-(1-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4_四氫喹啉_6_基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-I-基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物62. N-(I-(3-氟芐氧基)-I，2，3，4-四氫喹啉_6_基)-6- (4- (N-2-炔丙基二乙醇胺基)亞甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物63^-(1-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)-6-(4-機(jī)N-二乙胺基)_甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物64. N-(I-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4_四氫喹啉_6_基)-6_(4_(N，N- 二丁胺基)_甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉； 化合物65.Ν-(1-(3-氟芐氧基)-1，2，3，4_四氫喹啉-6-基)_6_ (4-(4-羥基哌啶-I-基)_甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)基)-4-胺基喹唑啉；化合物66. N- (4- (4-叔丁基芐氧基)-3-氯苯基)-6- (4-(吡咯啉-I-甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物67. 2-(4-甲氧基芐基-N-(6-(4-(嗎啡啉甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺； 化合物68.N-(2-(3-氟芐基)-1，2，3，4_四氫異喹啉_6_基)_6_(4_(嗎啡啉甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物69.N-(2-(3-氟芐基)-1，2，3，4_四氫異喹啉_6_基)-6_(4-(4_甲基哌嗪-I-基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物70. N- (4- (4-叔丁基芐氧基)-3-氯苯基)-6- (4- ((4-甲基哌嗪-1 -基)甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物71. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4- ( 二甲胺基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物72. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4- ( 二乙胺基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物73. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4- ( 二正丙胺基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物74. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-6- (4- ( 二正丁胺基)甲基)-IH -1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物75. N-(2-(3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6-(4-(吡咯啉_1_基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物76. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉_6_基)-6- (4-(哌啶-I-基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物77. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-6- (4- (4-羥基哌啶-I-基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物78. N-(3-氯-4-(2，4-二氟芐氧基)苯基)-6-(4-((4-甲基哌嗪-I基-)亞甲基)-IH-1,2,3-三唑-I-基)-4-胺基喹唑啉； 化合物79. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-6- (4- ((S) -3-羥基哌啶-I-基)甲基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物80. N- (2- (3-氟芐基)-I，2，3，4-四氫異喹啉-6-基)-6- (4- (3-羥基丙基)-1Η-1，2，3-三唑-I-基)胺基喹唑啉； 化合物81. 2-(4-甲氧基芐基-N-(6-(4-((4-甲基哌嗪_1_基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-I-基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噁唑-6-胺。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的胺基喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的胺基喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于所述的胺基喹唑啉衍生物的藥學(xué)上可接受的鹽為所述氨基喹唑啉衍生物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的單或二酸加成的鹽。
9.權(quán)利要求I所述的胺基喹唑啉衍生物的制備方法，其特征在于采用以下路線
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的氨基喹唑啉衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種胺基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。涉及具有結(jié)構(gòu)式I所示的一類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途。這些具有喹唑啉結(jié)構(gòu)的新型化合物具有非常高的抑制腫瘤細(xì)胞生長活性，尤其是對EGFR和HER2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞的生長具有顯著的抑制效果。
文檔編號C07D401/14GK102627632SQ20121011160
公開日2012年8月8日 申請日期2012年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月16日
發(fā)明者張健存, 鄭建龍, 陳超南 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院