專利名稱：治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物及保健食品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明系關(guān)于關(guān)節(jié)炎的治療，特別是關(guān)于以植物萃取物中的活性成分治療關(guān)節(jié)炎的用途。
現(xiàn)有技術(shù)關(guān)節(jié)炎為近代人類疾病中很常見的疾病，罹患率也隨著文明發(fā)展而有增加的趨·勢(shì)。關(guān)節(jié)炎的治療包括類固醇藥物(corticosteroids)以降低發(fā)炎癥狀及抑制免疫系統(tǒng)，或者非類固醇藥物(NSAIDs)，例如C0X-1抑制劑、C0X-2抑制劑、希樂葆(celebrex)、或布洛芬(ibuprofen)，以減少疼痛及發(fā)炎。然而，嚴(yán)重的副作用及有限的藥效表現(xiàn)，促使新一代的藥物問世。新一代的關(guān)節(jié)炎治療藥物著眼于細(xì)胞激素TNF-a在關(guān)節(jié)炎中扮演的角色，發(fā)展出一系列生物制劑以降低關(guān)節(jié)炎患者體中TNF-a的分泌量，例如抗TNF-a抗體的埃達(dá)里美(adalimumab)、因福利美(infliximab), TNF- a 拮抗物的恩博(etanercept)。后續(xù)并有研究組合免疫抑制劑-胺基甲基葉酸(methotrexate)及上述TNF-a拮抗物可提高治療效果(Tracey D, et al. , Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action acomprehensive review, Pharmacology & Therapeutics 117(2008)244-279.)。其它細(xì)胞激素的活性抑制如IL-6抗體與IL-lb-ra亦可使用，然而，有限的藥效、無法合并使用及伴隨的副作用，仍有開發(fā)新藥物的必要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人為了研發(fā)新穎的關(guān)節(jié)炎之醫(yī)藥，進(jìn)行多種測(cè)試及試驗(yàn)，進(jìn)而完成本發(fā)明。本發(fā)明一實(shí)施例,提供一種治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物,包括安托芬(antofine)為活性成分及醫(yī)藥上可接受載體。本發(fā)明另一實(shí)施例，提供一種治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物，包括白前屬植物(Cynanchum sp.)萃取物為活性成分。本發(fā)明又一實(shí)施例提供一種量產(chǎn)安托芬(antofine)的制造方法，包括下列步驟-M)混合選自下列之植物粉末與一第一溶劑，形成一第一混合物；(ii)加熱該第一混合物及過濾，獲得第一萃取液；(iii)濃縮上述第一萃取液后，加入酸，形成含有黏稠物的懸浮液；(iv)過濾上述懸浮液，取得一澄清液；(V)使上述澄清液與第二溶劑形成第二混合物；(vi)利用第二溶劑進(jìn)行萃取，獲得第二萃取物；及(vii)濃縮及純化上述第二萃取物，以獲得安托芬；上述之植物粉末為選自合歡(Albizzia julibrissin)、Antitoxicumfunebre、樟葉木防己(Cocculus laurifolius)、Cocculus pendulus、細(xì)葉黃堇(Corydalis meifolia)>Croton sparsiflours>Cryptocarya oubatchensis、Cryptocaryaphyllostemon、厚殼桂(Cryptocarya chinensis)、華北白前(Cynanchum hancockianum)、竹靈消(Cynanchum inamoenum)、老瓜頭(Cynanchum komarovii)、徐長(zhǎng)卿(Cynanchumpaniculatum)、催吐白前(Cynanchum vincetoxicum)、7jC 同木(Ficus fistulosa)、棱果格(Ficus septica)、紫荊夢(mèng)崖(Pergularia daemia)、西藏地不容(Stephania glabra) >七層樓(Tylophora fIoribunda)、印度娃兒藤(Tylophora indica)、Tylophora tanakae、Vincetoxicum hirundinaria、 Vincetoxicum nigrum、 Vincetoxicum officinale、Vincetoxicum pumilu 及 Vincetoxicum rossicum 之至少一種。本發(fā)明之再一實(shí)施例進(jìn)一步提供一種保健食品，包括安托芬為活性成分及食品添加劑。本發(fā)明另一實(shí)施例提供一種保健食品，包括白前屬植物萃取物為活性成分。本發(fā)明之再一實(shí)施例進(jìn)一步提供一種調(diào)控TNF-a或IL-6的組合物，包括對(duì)一個(gè)體投予有效量的白前屬植物(Cynanchum sp.)萃取物為活性成分，其中該活性成份包含安 托芬。本發(fā)明另一實(shí)施例提供一種調(diào)控TNF- a或IL_6的方法，包括對(duì)一個(gè)體投予有效量的白前屬植物(Cynanchum sp.)萃取物為活性成分，其中該活性成份包含安托芬。本發(fā)明還提供安托芬在制備治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物中的用途。


圖1、2顯示萃取自華北白前的結(jié)晶物之NMR數(shù)據(jù)，根據(jù)此數(shù)據(jù)鑒定華北白前的結(jié)晶物為Antofine ；圖3顯示華北白前酒精萃取物對(duì)U937細(xì)胞株的TNF-a抑制作用及細(xì)胞存活率；圖4顯示安托芬對(duì)U937細(xì)胞株的TNF- a抑制作用及細(xì)胞存活率；圖5顯示白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的TNF-a抑制作用；圖6顯示白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的IL-6抑制作用；圖7顯示數(shù)種白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的TNF-a抑制作用；圖8顯示數(shù)種白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的IL-6抑制作用；圖9顯示數(shù)種白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的TNF-a抑制作用；圖10顯示數(shù)種白前屬植物萃取物在LPS誘導(dǎo)發(fā)炎的小鼠模式中的IL-6抑制作用；圖11顯示白前屬植物萃取物在鹿角膠誘導(dǎo)的大鼠后掌腫脹之動(dòng)物模式的腳掌體積變化；圖12顯示白前屬植物萃取物在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式中的關(guān)節(jié)炎評(píng)分(score)；圖13顯示白前屬植物萃取物在佐劑誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式中的腳掌體積變化；圖14顯示安托芬的給藥方案對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式的發(fā)病率的影響；圖15顯示安托芬的給藥方案對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式的動(dòng)物體重的影響；圖16顯示安托芬的給藥方案在膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式中腳掌體積的變化；以及圖17顯示安托芬的給藥方案對(duì)膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模式中的關(guān)節(jié)炎評(píng)分(score)o發(fā)明的
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述之安托芬(antofine)系指具有下式(I)所示之啡并吲嗪啶生物堿(phenanthroindolizidine alkaloid)、其鏡像異構(gòu)物、或其鹽。
權(quán)利要求
1.安托芬在制備治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中該安托芬為下式所示之化合物、鏡像異構(gòu)物、或其鹽
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中該安托芬為化學(xué)合成或來自植物萃取物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中該植物包括合歡(Albizziajulibrissin)、Antitoxicum funebre、樟葉木防己(Cocculus laurifolius)、Cocculus pendulus、細(xì)葉黃堇(Corydalis meifolia) > Croton sparsiflours> Cryptocarya oubatchensis、Cryptocarya phyllostemon、厚殼桂(Cryptocarya chinensis)、華北白前(Cynanchumhancockianum)、竹靈消(Cynanchum inamoenum)、老瓜頭(Cynanchum komarovii)、徐長(zhǎng)卿(Cynanchum paniculatum)、催吐白前(Cynanchum vincetoxicum)、/K 同木(Ficusfistulosa)、棱果格(Ficus septica)、紫荊夢(mèng)崖(Pergularia daemia)、西藏地不容(Stephania glabra)、七層樓(Tylophora fIoribunda)、印度娃兒藤(Tylophora indica)、Tylophora tanakae、Vincetoxicum hirundinaria、Vincetoxicum nigrum、Vincetoxicumofficinale、Vincetoxicum pumilu 或 Vincetoxicum rossicum。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用途，其中該植物系經(jīng)由下列步驟所萃取 (i)混合選自該植物的粉末與一第一溶劑，形成一第一混合物； ( )加熱該第一混合物及過濾，獲得第一萃取液； (iii)濃縮上述第一萃取液后，加入酸，形成含有黏稠物的懸浮液； (iv)過濾上述懸浮液，取得一澄清液； (v)使上述澄清液與第二溶劑形成第二混合物； (vi)利用第二溶劑進(jìn)行萃取，獲得第二萃取物'及 (vii)濃縮及純化上述第二萃取物以得安托芬。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該第一溶劑包括水、醇類、酯類、醚類、酮類或其組 合。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該酸包括鹽酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該第二溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮或其組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱溫度為室溫至溶液沸騰的溫度。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱時(shí)間為2小時(shí)以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該步驟(iv)的過濾包括硅藻土或黏土。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該步驟(vii)的純化包括管柱層析法或再結(jié)晶法。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途，其中該管柱層析法包括以乙酸乙酯及甲醇2 5的體積比之混合溶液沖提。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中該安托芬為下式所示之化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求I所述的用途，其中該關(guān)節(jié)炎包括感染性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、兒童期特異性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis)、紅斑性狼瘡、退化性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛癥(fibromyalgia)、硬皮癥(scleroderma)、脊椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthropathies)、痛風(fēng)、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛癥(polymyalgia rheumatica)、多發(fā)性肌痛癥(polymyositis)、干癬性關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎或肌腱炎。
16.—種安托芬(antofine)的制造方法,包括下列步驟 (i)混合選自下列之植物粉末與一第一溶劑，形成一第一混合物； (ii)加熱該第一混合物及過濾，獲得第一萃取液； (iii)濃縮上述第一萃取液后，加入酸，形成含有黏稠物的懸浮液； (iv)過濾上述懸浮液，取得一澄清液； (v)使上述澄清液與第二溶劑形成第二混合物； (vi)利用第二溶劑進(jìn)行萃取，獲得第二萃取物'及 (vii)濃縮及純化上述第二萃取物，以獲得安托芬； 其中，上述之植物粉末為選自合歡(Albizzia julibrissin)、Antitoxicum funebre>樟葉木防己(Cocculus laurifolius)、Cocculus pendulus、細(xì)葉黃堇(Corydalismeifolia)> Croton sparsiflours> Cryptocarya oubatchensis、 Cryptocaryaphyllostemon、厚殼桂(Cryptocarya chinensis)、華北白前(Cynanchum hancockianum)、竹靈消(Cynanchum inamoenum)、老瓜頭(Cynanchum komarovii)、徐長(zhǎng)卿(Cynanchumpaniculatum)、催吐白前(Cynanchum vincetoxicum)、7jC 同木(Ficus fistulosa)、棱果格(Ficus septica)、紫荊夢(mèng)崖(Pergularia daemia)、西藏地不容(Stephania glabra) >七層樓(Tylophora floribunda)、印度娃兒藤(Tylophora indica)、Tylophora tanakae、Vincetoxicum hirundinaria、 Vincetoxicum nigrum、 Vincetoxicum officinale、Vincetoxicum pumilu 及 Vincetoxicum rossicum 之至少一種。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該第一溶劑包括水、醇類、酯類、醚類、酮類或其組合。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該酸包括鹽酸。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該第二溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮或其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱溫度為室溫至溶液沸騰的溫度。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱時(shí)間為.2小時(shí)以上。
22.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該步驟(iv)的過濾包括硅藻土或黏土。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該步驟(vii)的純化包括管柱層析法或再結(jié)晶法。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的制造方法，其中該管柱層析法包括以乙酸乙酯及甲醇.25的體積比之混合溶液沖提。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的制造方法，其中該安托芬為下式所示之化合物
26.一種治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物，包括白前屬植物(Cynanchum sp.)萃取物為活性成分，其中該活性成份包含安托芬。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物,其中該白前屬植物包括華北白前(Cynanchumhancockianum)、竹靈消(Cynanchum inamoenum)、老瓜頭(Cynanchum komarovii)、徐長(zhǎng)卿(Cynanchum paniculatum)、催吐白前(Cynanchum vincetoxicum)、白薇(Cynanchumatratum)、或柳葉白前(Cynanchum stauntonii)。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中該白前屬植物萃取物系經(jīng)由下列步驟所萃取 (i)混合選自該植物的粉末與一第一溶劑，形成一第一混合物； (ii)加熱該第一混合物及過濾，獲得第一萃取液； (iii)濃縮上述第一萃取液后，加入酸，形成含有黏稠物的懸浮液； (iv)過濾上述懸浮液，取得一澄清液； (v)使上述澄清液與第二溶劑形成第二混合物； (vi)利用第二溶劑進(jìn)行萃取，獲得第二萃取物'及 (vii)濃縮及純化上述第二萃取物以得白前屬植物萃取物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該第一溶劑包括水、醇類、酯類、醚類、酮類或其組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該酸包括鹽酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該第二溶劑包括二氯甲烷、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮或其組合。
32.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱溫度為室溫至溶液沸騰的溫度。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該步驟(ii)或步驟(vi)中的加熱時(shí)間為2小時(shí)以上。
34.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該步驟(iv)的過濾包括硅藻土或黏土。
35.根據(jù)權(quán)利要求28所述的藥物組合物，其中該步驟(vii)的純化包括管柱層析法或再結(jié)晶法。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的藥物組合物，其中該管柱層析法包括以乙酸乙酯及甲醇25的體積比之混合溶液沖提。
37.根據(jù)權(quán)利要求26所述的藥物組合物，其中該關(guān)節(jié)炎包括感染性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、兒童期特異性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis)、紅斑性狼瘡、退化性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛癥(fibromyalgia)、硬皮癥(scleroderma)、脊椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthropathies)、痛風(fēng)、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛癥(polymyalgia rheumatica)、多發(fā)性肌痛癥(polymyositis)、干癬性關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎或肌腱炎。
38.一種保健食品，包括安托芬為活性成分。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的保健食品，其中該安托芬由權(quán)利要求16至25所述的制造方法所制造。
40.根據(jù)權(quán)利要求38所述的保健食品，其中該安托芬為下式所示之化合物
41.一種保健食品，包括白前屬植物萃取物為活性成分，其中該活性成份包含安托芬。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的保健食品，其中該白前屬植物包括華北白前(Cynanchumhancockianum)、竹靈消(Cynanchum inamoenum)、老瓜頭(Cynanchum komarovii)、徐長(zhǎng)卿(Cynanchum paniculatum)、催吐白前(Cynanchum vincetoxicum)、白薇(Cynanchumatratum)、或柳葉白前(Cynanchum stauntonii)。
43.一種調(diào)控TNF-α或IL_6的組合物，包括白前屬植物(Cynanchum sp.)萃取物為活性成分，其中該活性成份包含安托芬。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的組合物，其中該組合物可用於感染性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、兒童期特異性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis)、紅斑性狼瘡、退化性關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛癥(fibromyalgia)、硬皮癥(scleroderma)、脊椎關(guān)節(jié)炎(spondyloarthropathies)、痛風(fēng)、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛癥(polymyalgia rheumatica)、多發(fā)性肌痛癥(polymyositis)、干癬性關(guān)節(jié)炎、滑液囊炎或肌腱炎的治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療關(guān)節(jié)炎之藥物組合物及保健食品。以安托芬或白前屬植物萃取物為活性成分之醫(yī)藥組合物及保健食品，用以治療關(guān)節(jié)炎或作為日常飲食的補(bǔ)給。本發(fā)明還提供由植物體大量生產(chǎn)安托芬的方法。
文檔編號(hào)C07D471/04GK102755320SQ201210128430
公開日2012年10月31日 申請(qǐng)日期2012年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月29日
發(fā)明者李怡靜, 李承榆, 李連滋, 石英珠, 童天送, 羅吉孟, 蔡瑩霏, 許振霖, 顏瑞宏, 黃國(guó)魁 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院